[发明专利]作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物

说明书

相关申请

本申请要求于2011年4月14日提交的美国临时申请序列号61／475,352的权益，该申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及新型苯基双环甲基胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物以及它们的药物组合物在治疗与1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节相关的障碍中的用途。

发明背景

1-磷酸鞘氨醇以相对高的浓度储存在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且其在生理刺激(诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原)的激活下释放到血流中。其还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，并可加重心血管疾病。在另一方面，在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对动脉粥样化形成可具有有益的影响。例如，最近有研究表明1-磷酸鞘氨醇与诸如鞘氨醇磷酸胆碱和血硫脑苷脂(lysosulfatide)的其他血溶性脂类一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮而负责HDL的有益临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，其为某些类型的癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。这些是目前在医药研究人员中产生了极大兴趣的热点，并且1-磷酸鞘氨醇代谢中治疗性干预的潜能正受到积极的研究。

发明概要

目前我们已发现了一组为强效的选择性1-磷酸鞘氨醇调节剂的新型化合物。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的障碍。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

本发明描述式I的化合物，其具有1-磷酸鞘氨醇受体生物活性。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如在治疗患有由S1P调节所减轻的疾病和病症的人中的用途。在一方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或者几何异构体、对映体、非对映体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：

其中：

代表单键或双键

A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_5-8环烷基、取代或未取代的C_5-8环烯基或氢；

R²是氢、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R³是氢、卤素、取代或未取代的C_1-3烷基、C(O)R⁸或羟基；

R⁴是OPO₃H₂、羧酸、PO₃H₂、取代或未取代的C_1-6烷基、-S(O)₂H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR¹¹；

R⁵是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁶是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁷是H、卤素、-OC_1-3烷基、取代或未取代的C_1-3烷基、CN、C(O)R⁸、NR⁹R¹⁰或羟基；

R⁸是H、OR¹¹或取代或未取代的C_1-3烷基；

R⁹是H或取代或未取代的C_1-3烷基；

R¹⁰是H或取代或未取代的C_1-3烷基；

R¹¹是H或取代或未取代的C_1-3烷基；