[发明专利]5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺的衍生物、其药学上可接受的盐以及该5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)和/或用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的用途。

背景技术

糖皮质激素（人类中的皮质醇、小鼠和大鼠中的皮质脂酮），是一类肾上腺皮质类固醇，起着调节一系列新陈代谢和体内平衡、参与和压力有关反应等的关键作用。通过将活性糖皮质激素与糖皮质激素受体(GR)结合来进行糖皮质激素的这些作用。用以两种同种型存在的胞内酶11β-羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD)来催化活性11-羟基糖皮质激素（人类中的皮质醇）和非活性11-酮基糖皮质激素（人类中的皮质酮）之间的互换。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)参与非活性11-酮基代谢物向活性11-羟基代谢物的转化，而11β-羟基类固醇脱氢酶2型起着将活性形式转换为非活性形式的作用。该活性11-羟基糖皮质激素参与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的调控，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶是通过与胞内糖皮质激素受体结合用于糖异生作用的主要酶。

糖异生作用是发生在脏脏中的葡萄糖合成过程的过程，且其包含主要酶的作用，如促进草酰乙酸盐转化为磷酸烯醇丙酮酸盐的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和促进葡萄糖-6-磷酸盐水解以提供游离葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。在这方面，决定糖异生作用速率的控速步骤是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶促进的草酰乙酸盐到磷酸烯醇丙酮酸盐的转化。

特别是，空腹引起磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的上调，导致糖异生速率增加并因此血糖水平也变得更高。因此，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)的活性，可以调节活性11-羟基糖皮质激素的浓度，控制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，以及降低血糖水平，因此其可以是用于治疗糖尿病的有用方法。

除了前述生物化学评论之外，一些有关人类或转化的小鼠的小规模临床研究已证实了通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型来治疗糖尿病的可能性。

使用转化的小鼠进行的实验已经揭示，调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性可以产生治疗糖尿病和代谢综合征的有益效果。例如，对于缺少11β-羟基类固醇脱氢酶1型基因的基因敲除小鼠，禁食没有导致磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的量增加，并且它们也没有产生与胁迫或肥胖有关的高血糖症（参见Kotolevtsev Y.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997,94,14924）。另外，该缺少11β-羟基类固醇脱氢酶1型基因的基因敲除小鼠表现出脂质谱和胰岛素敏感度的改善，且被发现有耐葡萄糖功能（参见Morton et al.,J.Biol.Chem.2001,276,41293）。对有11β-羟基类固醇脱氢酶1型过度表达基因的小鼠进行进一步研究。该有11β-羟基类固醇脱氢酶1型过度表达基因的小鼠表现出在脂肪组织中，皮质脂酮浓度增加以及11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性增强。其还诱导了腹部肥胖和X综合症的表型。特别是，当以高脂饮食喂养时，小鼠表现出显著增加的肥胖水平，且甚至当以低脂饮食喂养时，其还有高血糖水平和高胰岛素水平。此外，它们表现出糖耐量受损和抗胰岛素性（参见Masuzaki et al.,Science2001,294,2166）。

另外，对于11β-羟基类固醇脱氢酶1型非选择抑制剂生胃酮的小规模临床实验证实，11β-羟基类固醇脱氢酶1型可能具有治疗糖尿病的效果。有研究发现，生胃酮通过降低肝脏中的葡萄糖生产增加系统性胰岛素敏感性（参见Walker Et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.1995,80,3155）。在另一个研究中，发现服用生胃酮的糖尿病患者甚至当他们服用胰高血糖素时，葡萄糖生产水平降低，并且他们还表现出糖原分解水平降低。然而，在健康人中没有发现这种现象（参见Andrews et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2003,22,285）。这些结果表明，调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性可能具有治疗糖尿病和代谢综合征的效果。

此外，最近的研究已经表明，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型能够改善高血压（参见Masuzaki et al.,J.Clin.Invest.2003,12,83;Rauz et al.,QJM2003,96,481）。