[发明专利]CETP片段

说明书

发明领域

本发明涉及能影响CETP体内活性的肽。

发明背景

与动脉粥样硬化有关的疾病，如心血管疾病(CVD)以及中风和周围动脉闭塞性疾病(peripheral arterial occlusion disease)，是在美国、欧洲和亚洲大部分地区最主要的死亡起因。与1990年相比，CVD引起的死亡率在2020年将增加90%。

有多种风险因子对形成动脉粥样硬化损伤负责。循环中的脂蛋白谱、动脉高血压和滥用烟碱在此方面尤其具有重要性。

在综合性流行病学研究中，可以证明血清胆固醇水平和冠心病发生之间的正向相关。较高的低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平构成较高的心血管风险，并且直接与增加的动脉粥样硬化风险相关。通常使用他汀类(Statins)如HMG-CoA还原酶抑制剂，其成功地降低循环中的LDLc水平。然而，尽管由于积极的他汀治疗减少了冠心病事件，但相当大的剩余心血管风险仍然是一项挑战。如此，迫切需要新的治疗学。

除了LDL胆固醇以外，血管保护性高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)的水平在估测心血管疾病的风险概况时也起着重要作用。流行病学研究已证明HDLc水平和动脉粥样硬化之间的反向关系。HDLc水平是独立于LDLc值的强预测物。因此，假定HDLc水平具有动脉粥样硬化保护性效果。升高的HDLc水平因而是一个主要目的和另外的靶物。

使用他汀类的单一疗法不有效升高HDLc水平，用此类型的药理学化合物来治疗和预防动脉粥样硬化是不充分的。目前针对升高HDLc水平的选择是贝特类(fibrates)和烟酸(niacin)。烟酸尤为有效，然而其使用受到不良作用的限制，该不良作用导致患者的低依从性。迫切需要用于通过他汀类升高HDLc水平以补偿LDL降低的有效且安全的方法。在这一方面，将对CETP的抑制作为单一疗法或作为附加疗法是一个有吸引力的目标。

胆固醇酯转移蛋白(CETP)是负责包括胆固醇酯和甘油三酸酯(TG)在内的中性脂质在脂蛋白之间转移的一种血浆糖蛋白。来自动脉粥样硬化保护性HDL的胆固醇酯被转移至促动脉粥样硬化生成性载脂蛋白(apo)B脂蛋白(LDL和VLDL)以交换TG。这导致更低的HDL水平并升高LDL和VLDL的水平。

据假定，CETP(最可能依赖于代谢背景)是用于实现增加HDL血浆水平的目标的有价值的治疗性靶物。

许多物种不具有CETP。在易感于动脉粥样硬化的物种如家兔和人中，CETP活性较高。其它对动脉粥样硬化为抗性的物种不具有CETP且具有较高的HDLc水平。

在使用家兔和仓鼠的动物实验中，用抗CETP单克隆抗体、反义寡核苷酸或CETP抑制剂对CETP的短暂抑制导致HDL水平增加。

已描述了数类CETP抑制剂，其中一些已经处于后期临床试验中(例如dalcetrapib(Stein EA,Eur Heart J.31(4)(2010):480-8)anacetrapib(Cannon CP,N Engl J Med.363(25)(2010):2406-15和torcetrapib(Nissen SE,N Engl J Med.356(13)(2007):1304-16)。

在US5,512,548和WO93/011782中，描述了能抑制CETP的多肽及其类似物，所述CETP是催化胆固醇酯从HDL到VLDL和LDL的转移，因此所述多肽及其类似物若对患者施用时具有抗动脉粥样硬化活性。依照这些文献，这类CETP多肽抑制剂衍生自各种来源的apoC-I，其中尤其是多个最长至第36位氨基酸的N末端片段已鉴定为CETP抑制剂。

还有，在US5,880,095A中披露了结合CETP的肽，其能抑制个体中CETP的活性。所述CETP抑制性蛋白质包含猪apoC-III的N末端片段。

在US2006/0276400和WO96/034888中披露了自CETP衍生且包含T细胞和/或B细胞表位的肽。这些肽能在体内诱导CETP特异性抗体的形成。

在US2004/0087481和US6,410,022B1中披露了由于诱导CETP特异性免疫应答，能用于治疗和预防心血管疾病诸如例如动脉粥样硬化的多种肽。这些肽包含并非衍生自CETP的T辅助细胞表位和至少一个来自CETP的B细胞表位，并且可以直接自后者衍生。T辅助细胞表位有利地自破伤风类毒素衍生，并共价结合CETP的至少一个B细胞表位。通过使用对该生物体而言外来的T辅助细胞表位，可以在个体体内诱导抗体，这些抗体针对由至少一个CETP-B细胞表位组成的肽部分。