[发明专利]双酰化GLP-1衍生物

权利要求书

1.GLP-1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯，

所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的位置27的位置的第一K残基；在对应于GLP-1(7-37)的位置T的位置的第二K残基，其中T是7-37范围内除了18和27以外的整数；并且与GLP-1(7-37)相比包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K²⁷，并且所述第二K残基指定为K^T；

所述衍生物包含分别经由接头结合至K²⁷和K^T的两个延长部分，其中

所述延长部分选自化学式2和化学式1：

化学式2:                                                 

化学式1:  

其中x是6-16范围内的整数，并且y是3-17范围内的整数；并且

所述接头包含化学式5：

化学式5:

其中k是1-5范围内的整数，并且n是1-5范围内的整数。

2.权利要求1的衍生物，其中所述接头进一步包含选自化学式6和/或化学式7的Glu二基：

化学式6:

化学式7:

。

3.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述接头结合至所述第一或第二K残基的ε氨基。

4.前述权利要求中任一项的衍生物，其中T是12、20、22、24、36、或37。

5.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物除了所述第一和第二K残基以外不包含K残基。

6.前述权利要求中任一项的衍生物，其中x是12。

7.前述权利要求中任一项的衍生物，其中y是9或11。

8.前述权利要求中任一项的衍生物，其中k是1。

9.前述权利要求中任一项的衍生物，其中n是1。

10.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物包含式I的GLP-1类似物：

式I：

其中

Xaa₇是L-组氨酸、咪唑并丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、N^α-乙酰基-组氨酸、N^α-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、 α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

Xaa₈是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸、或(1-氨基环辛基)甲酸；

Xaa₁₂是Lys 或Phe；

Xaa₁₆是Val 或Leu；

Xaa₁₈是Ser、Arg、Asn、Gln、或Glu；

Xaa₁₉是Tyr 或Gln；

Xaa₂₀是Leu、Lys、或Met；

Xaa₂₂是Gly、Glu、Lys、或Aib；

Xaa₂₃是Gln、Glu、或Arg；

Xaa₂₄是Ala 或Lys；

Xaa₂₅是Ala 或Val；

Xaa₂₆是Val、His、或Arg；

Xaa₃₀是Ala、Glu、或Arg；

Xaa₃₁是Trp 或His；

Xaa₃₄是Glu、Asn、Gly、Gln、或Arg；

Xaa₃₅是Gly、Aib、或不存在；

Xaa₃₆是Arg、Gly、Lys、或不存在；

Xaa₃₇是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、或不存在；

Xaa₃₈是Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg、或不存在；并且

Xaa₃₉是Gly或不存在。