[发明专利]使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂

权利要求书

1.一种非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。

2.一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。

3.如权利要求2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。

4.如权利要求2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。

5.如权利要求1至4中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或C_max的餐后/空腹比为0.8-1.5。

6.如权利要求3至5中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。

7.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。

8.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乳酸。

9.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乙酸。

10.如权利要求3至9中任一项的剂型，其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。

11.如权利要求10的剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。

12.如权利要求10或11的剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆（Poloxamer）407和/或维生素E TPGS。

13.如权利要求10或11的剂型，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。

14.如权利要求1至13中任一项的剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w，尤其低于2%w/w。

15.如权利要求1至14中任一项的剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。

16.如权利要求1至15中任一项的剂型，其中所述剂型为固体。

17.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为片剂。

18.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为胶囊。

19.一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。

20.一种制备包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括熔融挤出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸的步骤。