[发明专利]用青霉素G酰化酶制备3’-硫代头孢菌素的方法

权利要求书

1.一种用于制备通式(1)的化合物的方法

其中R₁为其中的R₃是CH₃、CH₂CO₂H、CH₂SO₃H、CH₂CH₂OH或CH₂CH₂N(CH₃)₂并且R₄是氢或CH₃的结构式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2d)的基团，

并且其中R₂是H或OH且X是CH₂、O或S，其特征在于通式(3)的化合物或其盐，其中的R₁和X为如上所定义的

在青霉素G酰化酶的存在下与D-4-羟基苯基甘氨酸酰胺或D-4-羟基苯基甘氨酸的酯或D-苯基甘氨酸酰胺或D-苯基甘氨酸的酯混合。

2.根据权利要求1的方法，其中所述青霉素G酰化酶被固定化。

3.根据权利要求1至2中任意一项的方法，其中所述青霉素G酰化酶是青霉素G酰化酶AA或青霉素G酰化酶突变体1。

4.根据权利要求1至3中任意一项的方法，所述方法在0℃和5℃之间并且在8.4至9.1的pH范围进行。

5.根据权利要求1至4中任意一项的方法，其中通过添加氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物的水溶液的方式来保持pH。

6.根据权利要求1至5中任意一项的方法，其中通过结晶和过滤或离心的方式分离所述通式(1)的产物。

7.根据权利要求6的方法，其中所述分离通过过滤并且添加有机溶剂的方式来除去50-90％的液体进行。

8.根据权利要求1至7中任意一项的方法，其中R₁为其中的R₃是CH₃的结构式(2a)的基团或为结构式(2b)的基团，并且其中所述混合是与D-4-羟基苯基甘氨酸乙酯或D-4-羟基苯基甘氨酸甲酯。

9.根据权利要求8的方法，其中R₁为其中的R₃是CH₃的结构式(2a)的基团，还进一步包括将所述结构式(1)的化合物与4-乙基-2,3-双氧代-1-哌嗪羧酸的衍生物或4-羟基-6-甲基烟酸的衍生物反应，分别得到头孢氧哌唑或头孢匹胺。

10.通式(1)的化合物的晶型

其中R₁为其中的R₃是CH₃的结构式(2a)的基团

且其中R₂是OH且X为S，其特征在于所述通式(1)的化合物的所述晶型的XRD图谱具有在13.9±0.3、19.1±0.3、28.1±0.3、32.2±0.3和33.9±0.3的2θ值的峰。

11.根据权利要求10的晶型，还进一步包括在15.6±0.3、19.9±0.3、22.4±0.3、23.2±0.3、24.8±0.3、29.0±0.3、38.6±0.3和48.8±0.3的2θ值的峰。

12.根据权利要求10至11中任意一项的晶型，其中任意的所述峰的强度超过最强所述峰的强度的10％。