[发明专利]用于药物递送的新颖的聚酯酰胺共聚物

说明书

本发明涉及一种新颖的聚酯酰胺共聚物。本发明还涉及用于医疗应用、尤其是用于生物活性剂的递送的聚酯酰胺共聚物。

生物可降解的聚酯酰胺是本领域已知的，特别是从G.Tsit1anadze等人的J.Biomater.Sci.Polym.Edn.(2004)15：1-24中已知α-氨基酸-二醇-二酯基的聚酯酰胺(PEA)。这些聚酯酰胺提供各种物理性能和机械性能以及生物可降解性能，可以在其合成过程中改变结构单元中如下三种组分来调整上述性能：天然存在的氨基酸(因此，疏水性的α-氨基酸)、无毒的脂族二醇和脂族二羧酸。

WO2002／18477具体提到了一种式I的α-氨基酸-二醇-二酯基的聚酯酰胺(PEA)共聚物，也被称为PEA-I，

其中

m在0.1到0.9之间变化；p在0.9到0.1之间变化；n在50到150之间变化；

-每个R1都独立地为(C₁-C₂₀)亚烷基；

-每个R₂都独立地为氢或(C₆-C₁₀)芳基(C1-C₆)烷基；

-每个R₃都独立地为氢、(C1-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基或(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₆)烷基；并且

-每个R₄都独立地为(C₂-C₂₀)亚烃基。

PEA-I是包含m个基于α-氨基酸、二醇和脂族二羧酸构建的单元的无规共聚物，所述m个单元可以与p个基于脂族二羧酸和L-赖氨酸构建的单元共聚。氨基酸L-赖氨酸中的R₂是H(在下文中被称为PEA-I-H)或(C₆-C₁₀)芳基(C1-C₆)烷基(其中最优选苄基)。如果PEA-I的L-赖氨酸中R₂包含苄基，其进一步被称为PEA-I-Bz。

已认识到，PEA-I-H显示出高的溶胀图谱，这会导致快速降解和生物活性剂在约24-48小时的快速爆发释放。这些性能减少了对具有药物递送潜力的材料PEA-I-H聚合物的关注。还已经认识到，PEA-I-H酶促降解速度非常快，例如，在体外1周内完全降解。另一方面，已经认识到的PEA-I-Bz提供了生物活性剂在一段长时间内更持续的释放。此外，如果有溶胀性能的话，它显示了轻微的溶胀性能。PEA-I-Bz酶促降解缓慢，聚合物在体内的降解强烈依赖于给药部位、组织响应和所研究模型的健康状况。然而，不存在酶时，PEA-I-Bz缺乏水解降解的能力，可能导致聚合物降解太慢或甚至不完全降解。

根据式II的另一种类型的现有PEA无规共聚物似乎也存在相同的缺点，所述无规PEA共聚物包含至少两个连接到两个双-α-氨基酸基-二醇-二酯中的线性饱和或不饱和脂族二醇残基。例如WO2008／0299174公开了这些共聚物。

在上述聚酯酰胺共聚物的优选的实施方式中，m在0.01到0.99之间变化；p在0.2到3之间变化，并且q在0.10到1.00之间变化，其中n为5到100；R₁为-(CH₂)₈；主链单元m和p中的R₃和R₄为亮氨酸，-R₅为己烷，R₆为式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；

R₇可以选自H或苄基，R₈为-(CH₂)₄-。

如果R₇为H，聚合物进一步被称为PEA-III-H；如果R₇为苄基，聚合物进一步被称为PEA-III-Bz。

因为PEA-I-H、PEA-I-Bz、PEA-III-H和PEA-III-Bz的上述缺点，看来这些现有技术的聚酯酰胺完全不能提供以一致和可靠的方式释放生物活性剂的性能。而且它们不提供令人满意的降解图谱。降解太快或太慢，或者仅仅是酶解的而不是水解降解。