[发明专利]稳定性优良的还原型辅酶Q10晶体

说明书

技术领域

本发明涉及稳定性优良的还原型辅酶Q10晶体、含有该晶体的还原型辅酶Q10结晶性固体、及其制造方法、其使用及含其的组合物。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10显示出较高的口服吸收性，是作为优异的食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药或宠物食品等有用的化合物。

背景技术

辅酶Q是广泛分布在从细菌到哺乳动物的活体中的必需成分，并且作为活体内细胞中的线粒体的电子传递体系的构成成分为人所知。辅酶Q通过在线粒体内重复氧化与还原，从而担负着作为电子传递体系中的传输成分的功能，此外，已知还原型辅酶Q还具有抗氧化作用。在人体内，侧链上具有10个类异戊二烯的重复结构的辅酶Q10为主要成分，通常，40～90％左右在活体内作为还原型存在。作为辅酶Q的生理上的作用，可以举出通过线粒体赋活作用而激活能量产生，激活心脏功能，细胞膜的稳定化效果及通过抗氧化作用产生的细胞的保护效果等。

目前生产和销售的辅酶Q10大多为氧化型辅酶Q10，但是近年来，比氧化型辅酶Q10显示出更高的口服吸收性的还原型辅酶Q10也已经开始市售，并且已经逐渐被应用。

专利文献1中公开了一种获得还原型辅酶Q10的一般的方法。此外，也已知有几种关于获得作为晶体的还原型辅酶Q10的方法。例如，在专利文献2中，是使还原型辅酶Q10在醇溶液和/或酮溶液中进行结晶析出，从而制造晶体。在专利文献3中，是通过将还原型辅酶Q10的高浓度液相添加到不良溶剂中而进行结晶化。

此外，在专利文献4中还公开了通过将还原型辅酶Q10溶解在油脂中，然后进行冷却，则可以得到与通常的还原型辅酶Q10晶体的X射线衍射图案不同，且稳定性优良的晶体。

已知还原型辅酶Q10，通常具有在分子氧存在下容易被氧化，转化成氧化型辅酶Q10的性质。对此，作为使还原型辅酶Q10稳定化的方法，例如专利文献5中公开了一种使还原型辅酶Q10与抗坏血酸类或柠檬酸类接触、共存的方法。此外，以往的还原型辅酶Q10晶体还具有所说的非常容易带电的性质。

可是，一般地，无论是有机化合物或无机化合物，在多种化合物中都曾报道过存在多个具有不同晶体结构的晶体形式，这就是所谓的“多晶型”。多晶型中所存在的多个晶体形式，不仅在X射线衍射或红外分光分析等分析中分别显示不同的图案，而且其熔点或溶解度等物性也各不相同。一般情况下显示一种倾向，即在给定条件下，能量越稳定的晶体形式其熔点越高、溶解度越低，通常熔点最高，溶解度低的晶体形式被称为稳定型。在稳定形式以外的晶体形式的情况下，例如在结晶析出、干燥或粉碎等操作过程中有可能发生向稳定形式的转移。转移是一个很自然的物质向能量稳定的状态变化的现象，但是由此得到的晶体的物性也会改变，因此可能导致晶体或以该晶体作为有效成分的制剂在质量方面产生问题。对于稳定型的晶体，不仅不会引起上述转移，而且还具有如上所述的高的熔点，因此在使晶体干燥时可以在更高的温度下进行干燥，另外，由于溶解度低，因此在结晶析出时可以取得更多的晶体等，并且还有提高制造时的效率的优点。由于上述原因，存在多晶型的化合物被利用于特别是医药品用途等时，重要的是选择稳定型等的最佳的晶体形式。

进一步地，也有报道称，由于晶体形式不同带电性也不同。如果晶体具有带电性，则在制造时附着于设备等不仅使制造时的效率变差，也会导致安全性方面的问题，如粉尘爆炸或设施/工人受到污染等。具有多晶型的化合物的情况下，最佳的多晶型的选择可以是对上述问题的一个有效的措施。例如在专利文献6中报道了一种1,2-二氢吡啶化合物的新的晶体形式（IV型）与其他晶体形式相比具有较低的带电性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平10-109933号公报

专利文献2：日本特开2003-006409号公报

专利文献3：日本特开2003-089669号公报

专利文献4：WO2005/033054号公报

专利文献5：WO2003/032967号公报

专利文献6:WO2007/072868号公报

发明内容

发明要解决的问题

如上所述，尽管已经发现许多化合物存在多晶型，但是关于还原型辅酶Q10，还没有明确地确认多晶型的存在的报道，以往获得的晶体形式被认为是唯一的晶体形式。因此，正在研究在提高物性上的办法，即与并用成分的组合或制剂化的方法。

解决问题的方法