[发明专利]包含阿柏西普、亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(FOLFIRI)的组合物

说明书

本发明涉及阿柏西普(aflibercept)、亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的组合，其在治疗结肠直肠癌(CRC)，尤其转移性结肠直肠癌(CRC)中是治疗上有用的。

结肠直肠癌是西方国家最常见的肿瘤类型之一，在女性中仅次于乳癌，在男性中仅次于肺癌和前列腺癌。最终预后取决于疾病的程度。五年存活率在早期局限阶段(localized stage)为约90%，在扩散到邻近器官或淋巴结后下降到大约60-65%，在扩散到远端位点后小于10%。

当在结节受累(nodal involvement)前确诊时，治疗通常局限于手术切除(和用于直肠癌患者的放射疗法)，以及可能参与临床试验用于辅助治疗。结节受累的患者是初期手术后辅助化疗的候选人，以力图预防疾病的转移性复发。一旦扩散到远端位点，治疗主要由治标的化疗组成。

全部结肠直肠癌患者的大约75-80%将存在于所有肉眼可见的癌可被手术去除的阶段。然而，几乎一半的这些患者将最终死于转移性疾病。另外，20-25%的患者在确诊时存在转移性疾病。一旦转移灶存在，可获得的组合治疗的中值总生存期大约是20个月。

在过去的几十年中，5-氟尿嘧啶(5-FU)一直保持为结肠直肠癌化疗的支柱。多年来，在结肠直肠癌患者的治疗中的主要决定因素一直是在5-FU给药计划上的改进。

在这些中，已表明，在2天内以推注/输注给予5-FU的隔月方案(LV5FU2)，在以下方面优于一月5天的推注方案(Mayo方案)：反应率(RR)(32.6%对14.4%)，无进展生存期(progression free survival)(PFS)(27.6对22.0周)和安全性(de Gramont等, Journal of Clinical Oncology 1997；15(2):808-815)。

然而，未发现总生存期(OS)的统计学上的显著改进，直到九十年代初期开始，研发了两种新的细胞毒性剂：奥沙利铂(oxaliplatin)(一种DACH铂)和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康。在多次III期试验中，对于这两种新药剂的每种，中值总生存期在一线转移设置中均达到15-19个月。

在由Tournigand等在2004年发表的研究(Journal of Clinical Oncology 2004；22(2):229-237)中，当将这两种药物在相同的方案中序贯给予作为在转移性结肠直肠癌患者中的一线然后二线治疗时，无论治疗排列次序如何，都超过20个月的中值总生存期阈值。

阿柏西普作为融合蛋白合成，所述融合蛋白包含与VEGFR1受体的D2 Ig结构域融合的VEGFR1信号序列，所述D2 Ig结构域自身与VEGFR2受体的D3 Ig结构域融合，继而与IgG1的Fc结构域融合。阿柏西普也被称为VEGFR1R2-Fc.Δ.C1或Flt1D2.Flk1D3.Fc.Δ.C1。

阿柏西普的氨基酸序列(SEQ ID N: 1)示于图1，还尤其显示于专利申请WO 00/75319的图24)。

5-氟尿嘧啶(5-FU或f5U)是用在癌症治疗中的嘧啶类似物药物。它是自杀抑制剂，并通过不可逆抑制胸苷酸合成酶来起作用。它属于被称为抗代谢药的药物家族。

亚叶酸或甲酰四氢叶酸是与5-氟尿嘧啶组合使用的癌症化疗佐剂。

伊立替康是用于治疗癌症的药物。伊立替康是拓扑异构酶1抑制剂，其防止DNA解链。

FOLFIRI是亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的组合，并将贯穿使用于本文。

在I期研究(TCD6118)中，每两周在带有晚期实体恶性肿瘤的患者中，IV给予阿柏西普与伊立替康(180 mg/m2，第一天)、甲酰四氢叶酸(200 mg/m2，第一和第二天)和5-FU(推注/输注400/600 mg/m2，第一天和第二天)的组合。每2周4 mg/kg剂量的阿柏西普被认为是最佳剂量。

在II期试验(NCI7498)中，将阿柏西普给予先前受到治疗的转移性结肠直肠癌患者。该试验表明，阿柏西普在预治疗的MCRC患者中耐受良好。结论是：基于该研究结果，应该探索阿柏西普作为单独药剂或在组合中的研究(Tang等, J Clin Oncol 26: 2008 (5月20日增刊；摘要4027))。

但是这两个研究提供的结果没有提供关于功效的见解。