[发明专利]用于抑制化疗引起的副作用的药物治疗以及相关药物组合物、诊断试剂、筛选技术和试剂盒

说明书

本发明提供了治疗方法，其包括通过向接受可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者联合施用药学有效量的NCS‑1‑保护性组合物来降低所述诱导CIAE的抗癌活性成分在患者中的治疗诱导的不良反应(TIAE)，包括化疗诱导的不良反应(CIAE)，诸如化疗诱导的外周神经病变(CIPN)和/或化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)。还提供了相关的药物组合物、诊断剂和筛选技术。

相关申请和政府支持

本申请要求2011年4月27日提交的题为“Drug therapy to preventchemotherapy-induced polyneuropathy(Repositioning of Li Salt and other agentsto treat bipolar disorders)”的美国临时申请系列号61/479,431及2011年4月27日提交的题为“Drug therapy to prevent chemotherapy-induced polyneuropathy(Repositioning of AV-411(ibudilast)”的美国临时申请系列号61/479,471的优先权，它们的全部公开内容据此以引用的方式完整地并入。

本文所描述的本发明部分受美国国防部基金号W81XWH-10-1-0033资助。因此，美国联邦政府享有本发明的一定权利。

技术领域

本发明涉及医疗方法，其包括通过向有需要的病人联合施用药学上有效剂量的NCS-1-保护性组合物来降低治疗引起的副作用(TIAE)包括化疗引起的副作用其一般包括钙信号传导失调、尤其包括神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)和心血管副作用例如心律不齐/心功能失常(CICAE)及相关症状、包括中枢神经系统副作用例如认知影响（尤其是认知功能减退）和由髓鞘退化引起的副作用。另外还提供了相关的药物组合物、诊断试剂、筛选技术及药物发现与选择。

发明背景

包括外周神经病变和心血管副作用等在内的化疗引起的不良反应(CIAE)是影响许多经受化疗的癌症患者的让人痛苦且常常不可逆转的副作用。CIAE干扰患者的日常生活并且损害生活质量。更重要地，因为这些不良反应可导致减低化疗剂量及中断治疗，所以CIAE引起关注。造成CIAE的细胞机制尚不清楚，而且没有可用于预防或处理CIAE的标准治疗，所述CIAE包括化疗诱导的钙信号传导失调、神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)以及化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)等等副作用。

例如，紫杉醇(paclitaxel,)是用于治疗乳腺癌和卵巢癌的最有效药物。紫杉醇治疗的一种主要副作用是外周神经病变。大约30%的经紫杉醇治疗的妇女会受到不可逆转的CIPN影响并且遭受不适和疼痛。迄今为止，阐明紫杉醇及包括长春新碱在内的数种其他常用抗癌药物导致包括CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE的细胞机制已证明很困难，而且许多紫杉醇治疗的患者因不能耐受CIAE而面临着中断潜在延长生命的治疗的风险。

已证明用紫杉醇治疗的患者会出现与钙信号传导失调相关的心律不齐和心功能障碍（化疗引起的心血管不良反应或CICAE）。参见，例如，Yeh，等人，Cardiovascularcomplications of cancer therapy:incidence,pathogenesis,diagnosis,andmanagement.Journal of the American College of Cardiology53,2231-2247(2009)，及Zhang，等人，Paclitaxel accelerates spontaneous calcium oscillations incardiomyocytes by interacting with NCS-1and the InsP3R.Journal of molecularand cellular cardiology49,829-835(2010)。从用紫杉醇处理的小鼠分离的心肌细胞表现出自发性钙振荡频率的增加。心肌细胞的这些变化是由于NCS-1与InsP3R³¹的相互作用增强所致。