[发明专利]含有索拉非尼的局部眼用药用组合物

说明书

本发明涉及含有索拉非尼或其药学上可接受的盐、或其多晶型物、水合物或溶剂合物的局部眼用药用组合物及其制备方法和其用于治疗眼科病症的用途。

索拉非尼，即4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，式(I)化合物：

(I)

为有效的抗癌和抗血管发生的药剂(WO 00/042012)，其具有包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性的各种活性(WO 2004/113274、WO 2005/000284)且其可用于治疗各种疾病和病状，如过度增殖病症，诸如癌症。此外，索拉非尼的甲苯磺酸盐及其稳定的多晶型物(多晶型物I)公开在WO 2006/034797中。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人口致盲的主要原因且被公认为干AMD和湿AMD (Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20 (1), 103-11)。该干或非渗出性形式包括视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干形式以黄斑脉络膜小疣为特点，这些黄斑脉络膜小疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最后导致急性视力损失。具有非渗出性AMD(干形式)的患者可进展成湿或渗出性或新血管形成AMD，其中病理学脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏液体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blinding disciform scar)。脉络膜新血管形成(CNV)，新血管自脉络膜毛细网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜，导致视网膜剥离、视网膜下和视网膜内水肿及疤痕形成。

除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学上隔室：前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色韧性的不渗透性壁。脉络膜血液流动是运载物质到脉络膜的常用方法且需要例如口腔或静脉内施用药物。大多数药物不能通过滴眼液或在眼睛附近的储存物(depot)传送到脉络膜。一些药物已经通过注射到眼睛的玻璃体腔而传送到视网膜且因此传送到脉络膜。

VEGF(血管内皮生长因子)是正常血管发育以及在肿瘤及经历异常血管发生的其他组织中的血管发育中的关键细胞因子且似乎在CNV形成的发病机制中起着重要作用(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103-118；Expert Opin. Ther. Patents (2009), 18(10), 1573-1580；J. Clin. Invest. (2010), 120(9), 3033-3041；J. Cell. Physiol. (2008), 216, 29-37；New Engl. J. Med. 2006, 355, 1474-1485；WO 2010/127029；WO 2007/064752)。描述了阻断VEGF的作用的药物来治疗湿AMD，诸如适配子，如哌加他尼(pegaptanib) (New Engl. J. Med. 2004, 351, 2805-2816)；或VEGF抗体，如兰尼单抗(ranibizumab)(New Engl. J. Med. 2006, 355, 1419-1431)或贝伐单抗(bevacizumab)(Ophthalmology, 2006, 113, 363-372)。然而，所述药物必须通过玻璃体内注射到眼睛中来施用。描述了也是VEGF抑制剂的索拉非尼通过口服来治疗CNV (Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)。描述了也是VEGF抑制剂的帕唑帕尼(Pazopanib)通过局部施用含有帕唑帕尼水溶液的滴眼液来治疗AMD (WO 2011/009016)。WO 2006/133411描述通过局部施用脂质体制剂治疗CNV的化合物。WO 2007/076358、US2006257487描述用于局部施用的水性眼用制剂。WO 2008/27341描述用于局部施用到眼睛的乳液。Young-Hoon P.等(Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)描述了索拉非尼通过口服对CNV的作用。