[发明专利]用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法

权利要求书

1.一种能够在体外抑制至少60％，优选至少70％并且最优选至少80％的乙型肝炎病毒基因表达的双链核糖核酸分子，其中所述双链核糖核酸分子包括正义链和反义链，所述反义链与正义链至少部分互补，其中所述正义链包括一段序列，其与编码乙型肝炎病毒的复制或致病机制必要的蛋白的前基因组RNA和/或mRNA的至少一部分至少90％相同，其中所述序列(i)位于所述正义链与所述反义链的互补区域；以及(ii)其中所述序列长度小于30个核苷酸。

2.如权利要求1所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，编码乙型肝炎病毒复制或致病机制必要的蛋白的前基因组RNA和/或mRNA的所述部分具有在基因型A、B、C和D的乙型肝炎病毒基因组序列之间的共有序列。

3.如权利要求2所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述乙型肝炎病毒复制或致病机制必要的蛋白选自：核心蛋白、病毒聚合酶、表面抗原、e-抗原和X蛋白。

4.如权利要求3所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述反义链还包括1-5个核苷酸长度的3′突出端。

5.如权利要求4所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述反义链的突出端包括与编码乙型肝炎病毒复制或致病机制必要的蛋白的前基因组RNA和/或mRNA互补的尿嘧啶或核苷酸。

6.如权利要求3所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述正义链还包括1-5个核苷酸长度的3′突出端。

7.如权利要求6所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述正义链的突出端包括与编码乙型肝炎病毒复制或致病机制必要的蛋白的前基因组RNA和/或mRNA相同的尿嘧啶或核苷酸。

8.如权利要求3所述的双链核糖核酸分子，其特征在于：

a)所述正义链依次包括SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7或26的核苷酸1-19；

b)所述反义链依次包括SEQ ID NO：157、158、160、161、162、163、164或186的核苷酸1-19；以及

c)所述双链核糖核酸分子包括选自SEQ ID NO：1/157、2/158、3/160、4/161、5/162、6/163、7/164和26/186的序列对。

9.如权利要求3所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述双链核糖核酸分子包括至少一个选自下组的修饰的核苷酸：2′-O-甲基修饰的核苷酸、包括5′-硫代磷酸酯基团的核苷酸、与胆甾醇衍生物连接的末端核苷酸、与十二烷酸二癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2′-脱氧-2′-氟修饰的核苷酸、2′-脱氧-修饰的核苷酸、锁定核苷酸、脱碱基核苷酸、脱氧胸苷、反向脱氧胸苷、2′-氨基-修饰的核苷酸、2′-烷基-修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和包括非天然碱基的核苷酸。

10.如权利要求9所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述双链核糖核酸分子含有2′-O-甲基修饰的核苷酸、包括5′-硫代磷酸酯基团的核苷酸和脱氧胸苷。

11.如权利要求10所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述正义链或所述反义链包括1-2个脱氧胸苷的突出端。

12.如权利要求11所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述双链核糖核酸分子包括选自SEQ ID NO：321/485、322/486、324/488、325/489、326/490、327/491、328/492和350/514的序列对。

13.如权利要求3所述的双链核糖核酸分子，其特征在于，所述双链核糖核酸分子包括编码所述正义链或所述反义链的核酸序列。

14.一种药物组合物，所述组合物包含：

a)至少一种如权利要求3所定义的双链核糖核酸分子；

b)至少一种编码包括如权利要求3所定义的双链核糖核酸分子的正义链或反义链的核酸序列；或

c)包括至少一种如权利要求3所定义的双链核糖核酸分子的细胞、组织或非人生物体。