[发明专利]纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用

说明书

相关申请

本申请要求2011年4月28日提交的美国临时申请序号61/518,084和2011年11月9日提交的美国临时申请序号61/557,851的优先权权益，其全部内容均被引入本文。

技术领域

本发明涉及通过直接将纳米颗粒组合物注入血管壁或血管壁周围组织来递送和应用包括纳米颗粒的组合物的方法，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。

发明背景

冠状动脉疾病是世界范围内死亡的主要原因之一。虽然冠状动脉搭桥手术是动脉粥样硬化及其他原因导致的动脉狭窄的有效治疗手段，但其是高侵入性手术，并且需要大量住院和恢复时间。经皮穿刺冠状动脉成形术（PTCA）——常被称为气囊血管成形术，相对于搭桥手术侵入性更小、创伤性更小并且成本明显更低。气囊血管成形术的效力通过引入支架植入术已经显著提高，该支架植入术包括在已经过气囊血管成形术治疗的动脉中布置支架结构。支架抑制动脉骤然再闭合并且在减少随后由增生导致的再狭窄方面具有一定益处。尽管存在这样的提高，但已经过血管成形术手术和随后的支架植入术的患者仍遭遇高发生率的由增生导致的再狭窄。植入涂覆有抗增殖药物的支架可显著减少增生的发生。

基于白蛋白的纳米颗粒组合物已被开发，作为药物递送系统，用于递送基本上水不溶性药物，如紫杉烷。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868以及6,537,579、7,820,788和7,923,536。通常认为，基于白蛋白的纳米颗粒如在被引入血液流时，会溶解形成白蛋白-药物复合物。此种复合物利用蛋白质——白蛋白——的天然性质将基本上水不溶性药物运输和递送至疾病部位，如肿瘤部位。此外，基于白蛋白的纳米颗粒技术提供提高药物溶解性的能力——通过在给药过程中避免需要毒性化学剂，如溶剂，因此通过消除溶剂相关副作用而潜在地提高安全性。

本文引用的全部出版物、专利、专利申请和公开专利申请的公开内容以其整体均被引入本文作为参考。

发明概述

本申请在一些实施方式中提供向血管递送包括纳米颗粒的组合物的方法，该纳米颗粒包括白蛋白和大环内酯，其中方法包括向血管壁或血管壁周围组织注入有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。在一些实施方式中，提供抑制对其有需要的个体的血管中负再塑（negative remodeling）的方法，包括向血管壁或血管壁周围组织注入有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。在一些实施方式中，提供抑制对其有需要的个体的血管中血管纤维化（如内侧纤维化或外膜纤维化）的方法，包括向血管壁或血管壁周围组织注入有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。在一些实施方式中，提供降低对其有需要的个体的血管的增殖指数的方法，包括向血管壁或血管壁周围组织注入有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。在一些实施方式中，提供促进对其有需要的个体的血管中正再塑（positive remodeling）的方法，包括向血管壁或血管壁周围组织注入有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括大环内酯和白蛋白。

在一些实施方式中，血管是动脉，如冠状动脉或外周动脉。在一些实施方式中，动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。在一些实施方式中，血管是静脉。

在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注入血管壁。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注入血管壁周围组织。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注入血管外膜组织。

在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的注射剂量为约0.001mg至约100mg，包括例如约0.05mg至约5mg。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml，包括例如，约0.5ml至约5ml。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物通过带针导管被注射，如可展开针。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物一年被注射至少一次。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物仅被注射一次。

在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注射在疾病部位远处。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注射在疾病部位近处。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注射在疾病部位或邻近疾病部位。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被远离疾病部位注射。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被注射在距疾病部位至少约2cm（包括例如3、4、5、6、7、8、9或10cm中至少任一种）。