[发明专利]联合治疗

说明书

技术领域

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂和选择性泛成纤维细胞生长因子受体（特别是FGF-R3）激酶抑制剂的组合,其用于治疗实体瘤和恶性血液病。本公开还涉及所述组合在过度增殖疾病如癌症管理中的应用。

发明背景

例如，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂描述于WO2007/140222和WO2010/020675，所述专利在此通过引用全文纳入。

例如，选择性泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）特别是FGF-R3激酶抑制剂描述于WO2006/000420，所述专利在此通过引用全文纳入。

发明内容

本文提供一种组合，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂。另一方面，本文提供含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、和药学上可接受运载体。

此外，本文提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。

本公开在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。

上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。

在一个实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一试剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：

在另一个实施方式中，抑制FGFR激酶的第二试剂是化合物B，即3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其一种或多种药学上可接受盐。化合物B由式B描述：

化合物B的优选盐是单磷酸盐。

附图简要说明

图1描述化合物A和化合物B的组合用于治疗多发性骨髓瘤KMS-11细胞时的结果。所得抑制值通过CHALICE软件使用生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

图2描述化合物A和化合物B的组合用于治疗乳腺癌：MDA-MB-453细胞时的结果。所得抑制值通过CHALICE软件使用生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

发明详述

本文提供一种组合，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂。另一方面，本文提供含多种药物组合物的组合，所述药物组合物包括治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、和药学上可接受运载体。

此外，本文提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症药物中的应用，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一试剂和抑制一种或多种FGFR激酶的第二试剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。

本公开在治疗多种增生性疾病中有治疗性应用。

上述组合和组合物能给予含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。

在一个实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一试剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：

在另一个实施方式中，抑制FGFR激酶的第二试剂是化合物B，即3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其一种或多种药学上可接受盐。化合物B由式B描述：

化合物B的优选盐是单磷酸盐。

在另一个实施方式中，本公开包括治疗过度增殖疾病优选癌症的方法。本公开的化合物包括CDK4/6抑制剂并因此能治疗其中潜在病理（至少部分）由CDK4/6介导的疾病。这类疾病包括癌症和其他有细胞增殖、调亡或分化紊乱的疾病。