[发明专利]抗CD20抗体和抗GM-CSF抗体的治疗性组合产品及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年7月6日提交的美国临时申请序列号61/504,744的优先权，其整体通过引用并入。

发明领域

本申请涉及用于治疗炎性病变，例如类风湿性关节炎和多发性硬化，和血液学病变，例如B细胞恶性肿瘤的联合治疗。

背景技术

CD20

CD20是在所有的成熟B细胞的表面上表达的糖基化磷蛋白。在人中，CD20由MS4A1基因编码。此基因编码跨膜4A基因家族的成员。这个新生的蛋白质家族的成员表征为共同的结构特征和相似的内含子/外显子剪接边界，并且在造血细胞和非淋巴组织之中显示独特的表达模式。这个基因编码在B细胞至浆细胞的发育和分化中发挥作用的B-淋巴细胞表面分子。这个家族成员定位到11q12，在家族成员的簇之中。这个基因的可变剪接产生编码相同蛋白质的两个转录物变体。CD20表达在除第一阶段和最后阶段之外的B细胞发育的所有阶段；其通过记忆细胞从晚期祖B细胞呈递，但不在早期祖B细胞或浆母细胞和浆细胞上。其见于B-细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病、B-细胞慢性淋巴细胞白血病和黑色素瘤癌症干细胞上。

CD20是多种单克隆抗体(mAb)的目标，例如，利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和托西莫单抗(tositumomab)，这些都是在所有B细胞淋巴瘤和白血病的治疗中的活性剂。2009年10月，FDA批准了抗-CD20抗体，奥法木单抗(ofatumumab (Genmab))，用于慢性淋巴细胞白血病。多种其他抗-CD20抗体治疗剂在(或曾在)开发中，包括AME-133v (Applied Molecular Evolution)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab) (Roche，Biogen Idec)、TRU-015 (Trubion)，和IMMU-106 (维妥珠单抗(veltuzumab)；Immunomedics)。

抗体FMC7显示识别也被称为FMC7抗原的CD20构象变体。

GM-CSF

GM-CSF (粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)是由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的蛋白质。GM-CSF是作为白血细胞生长因子发挥作用的细胞因子。GM-CSF刺激干细胞以产生粒细胞(嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)和单核细胞。单核细胞脱离循环并迁移到组织中，随之它们成熟为巨噬细胞。因此，它是免疫/炎性级联的部分，由此，少数的巨噬细胞的活化能够快速地导致其数量的增加，这是对抗感染的关键过程。活性形式的所述蛋白质在细胞外作为单体被发现。人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在其成熟形式中是糖基化的。GM-CSF以高水平见于患有类风湿性关节炎的关节中，并且阻断GM-CSF可减轻炎症或损伤。

正在开发一些治疗剂(例如MOR103)以阻断GM-CSF，例如MOR103 (MorphoSys)，一种抗GM-CSF单克隆抗体。在开发中的其他抗GM-CSF抗体治疗剂包括KB002和KB003 (KaloBios)，以及MT203 (Micromet and Nycomed)。其他公司也开发或已经开发了抗GM-CSF抗体，例如，Morphotek、Evec、Boehringer Ingelheim和Amgen。

联合治疗

尽管抗CD20单克隆抗体和抗GM-CSF单克隆抗体单独使用，或与其他试剂在联合治疗中使用，但它们从未一起在疾病的治疗中使用。用于炎性病变的治疗的抗GM-CSF单克隆抗体在开发中。抗CD20单克隆抗体主要用于B细胞恶性肿瘤的治疗，但也用于类风湿性关节炎。此外，抗CD20单克隆抗体在用于多发性硬化的临床实验中显示出有希望的结果。然而，对于患有上述疾病和病变的患者，仍迫切需要新颖且优良的治疗。某些公开粗略地提到抗CD20单克隆抗体与GM-CSF或源自GM-CSF的肽的潜在联合治疗，例如                                                、；和，但都没有举例说明与抗GM-CSF单克隆抗体的组合产品。