[发明专利]地瑞纳韦配制品

说明书

发明领域

本发明涉及HIV抑制剂地瑞纳韦(darunavir)的固体口服剂型及其组合配制品。

发明背景

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的原因)的治疗仍然是一个主要的医学难题。HIV能够逃避免疫压力，从而适应多种细胞型和生长条件并且发展针对当前可得的药物治疗的抗性。后者包括核苷反转录酶抑制剂(NRTI)，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)，核苷酸反转录酶抑制剂(NtRTI)，HIV-蛋白酶抑制剂(P1)和最近的融合抑制剂。

尽管在抑制HIV中是有效的，但是当单独使用时，这些药物中的每一种都面临着抗药性突变的发生。这导致了若干抗HIV药剂的联合疗法的引入，这些抗HIV药剂通常具有不同的活性曲线。特别地，“HAART”(高效抗逆转录病毒疗法)的引入导致了抗HIV疗法的显著改善，致使HIV-相关的发病率和死亡率大幅下降。甚至对于初治来讲，用于抗逆转录病毒疗法的现行指导方针推荐了这样的三联治疗法(triple combination therapy regimen)。然而，当前尚无有效的药物疗法能够完全根除HIV。甚至是HAART可能面临着抗药性的出现，这通常是由于抗逆转录病毒疗法的非坚持性和非持续性。在这些情况中HAART通过将其一种组分替代为另外一个种类的组分可以再次变得有效。如果施用正确，使用HAART组合的治疗可以抑制该病毒多年，高达几十年，至一个不可再引起AIDS爆发的水平。

因为它们的药物代谢动力学特性和需要保持血浆水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给予。需要给予的剂型的数量和／或体积通常称为“药丸负担(pill burden)”。出于很多原因，例如摄入频率，高药丸负担是不希望的，高药丸负担通常结合以下不便：必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负担增加了患者不服用他们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。同样地，减小了治疗的有效性，这还导致出现病毒抗性。与高药丸负担相关的问题成倍增加，其中患者必须服用不同抗HIV药剂的组合或者服用与所谓增效剂组合的药剂以改善药代动力学特征。

具有相对小尺寸的高水平剂型的提供有助于摄入便利性并且也因此有助于克服药丸负担的问题。

因此，提供减小药丸负担的HIV抑制疗法将是希望的，这是因为它涉及实用尺寸剂型的给予并且此外不需要频繁给药。

在HAART中使用的一类HIV药物是其中PI是地瑞纳韦(TMC114)的药物，该药物在美国，欧洲和许多其他国家批准并在商标名Prezista^TM下可得。地瑞纳韦，目前以地瑞纳韦单乙醇化物的形式出售，具有以下的化学名称：[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基单乙醇酯。它的分子式是C₂₇H₃₇N₃O₇S·C₂H₅OH，分子量为593.73，并且具有以下化学结构：

地瑞纳韦连同其制备方法披露于EP715618、WO99／67417、US6,248,775中，以及(《生物有机和化学通讯》(Bioorganic and Chemistry Letters)Vol.8，pp.687-690，1998，“结合高亲和性P₂-配体和(R)(羟乙基氨基)磺酰胺等排体的有效HIV蛋白酶抑制剂”中，将其全部通过引用结合在此。

具有药代动力学增效剂(例如细胞色素P₄₅₀抑制剂)的地瑞纳韦的改进的组合配制品披露于WO03／049746中。

由于地瑞纳韦高剂型不可避免地具有大尺寸，更高的剂量或组合剂型将采取优于便利障碍的尺寸。为了减小药丸负担，希望的是得到具有每剂型地瑞纳韦增加的重量％的剂型。这将有助于更高剂量片剂的产生，或者目前剂量片剂尺寸的减小。另外希望的是将地瑞纳韦(尤其是高剂量的地瑞纳韦)与药代动力学增效剂(例如利托那韦)合并于一个剂型中。

一种每片剂包含600mg的活性成分以及具有1250mg的总重量的地瑞纳韦片剂披露于WO2009／013356中。该口服剂型通过这些成分的直接压片形成。