[发明专利]SMB方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于纯化多不饱和脂肪酸（PUFA）及其衍生物的改进的色谱分馏方法。本发明特别涉及一种用于纯化PUFA及其衍生物的改进的模拟或真实的移动床色谱分离方法。

背景技术

脂肪酸（特别是PUFA）及其衍生物是生物学上重要的分子的前体，它们在生物学功能（诸如血小板聚集、炎症和免疫反应）的调节中起到重要作用。因此，PUFA及其衍生物可在治疗学上用于治疗包括CNS病症的广泛的病理病症，包括糖尿病性神经病变的神经病变，心血管疾病，包括炎症性皮肤疾病的一般免疫系统和炎症性病症。

PUFA被发现在天然原材料，诸如植物油和海洋油（marine oil）中。然而，这种PUFA经常与饱和脂肪酸和许多其它杂质掺和在一起存在于这种油中。因此，在营养使用或制药物使用前，应该期望对PUFA进行纯化。

可惜的是，PUFA极其不稳定（fragile）。因此，当在氧的存在下加热时，PUFA易于发生异构化、过氧化和低聚化。因此，难以进行PUFA产物的分馏和纯化来生产纯脂肪酸。即使在真空条件下，蒸馏也可能导致不可接受的产物降解。

模拟和真实移动床色谱是本领域技术人员熟悉的已知技术。操作原理涉及液体洗脱液相和固体吸附剂相的逆流运动。此操作允许溶剂的最小用量且使得该方法经济可行。这种分离技术已经发现在包括碳氢化合物、工业化学品、油、糖和API的不同领域中的几个应用。这种分离技术也被应用于纯化PUFA及其衍生物。

众所周知，在常规的固定床色谱系统中，其组分待分离的混合物通过容器渗出。该容器典型地是圆柱形的，并且典型地被称为柱子（column）。该柱子含有对流体展示出高渗透性的多孔材料的填充（packing）（一般称为固定相）。该混合物的各组分的渗透速率取决于该组分的物理性质，以便各组分依次地且有选择地从该柱子中离去。因此，一些组分趋向于牢固地固定到固定相，并从而将缓慢地渗出，然而其它组分趋向于弱固定并从柱子中更迅速地离去。许多不同的固定床色谱系统已被提出，并均被用于分析和工业生产的目的。

与此相反，模拟移动床系统由含有串联联接在一起的吸附剂的几个单独（individual）的柱子组成。在第一方向上洗脱液通过柱子。在系统中，原料（feedstock）和洗脱液的注入点，以及已分离组分的收集点依靠一系列阀门而周期性地转变。整体效应将模拟含有固体吸附剂的移动床的单个柱子的操作。因此，如在常规的固定床系统中，模拟移动床系统由含有固体吸附剂（洗脱液通过该固体吸附剂）的固定床的柱子组成；但在模拟移动床系统中，该操作像这样以模拟连续逆流移动床。

在几项专利中描述了用于模拟移动床色谱的方法和装置，包括：US2985589、US3696107、US3706812、US3761533、FR-A-2103302、FR-A-2651148和FR-A-2651149，以上全部通过引用而被并入本文。该主题还涉及由Ganetsos和Barker（Marcel Dekker公司，纽约，1993年）所编辑的“制备规模和生产规模色谱法（Preparative and Production Scale Chromatography）”的范围，以上全部通过引用而被并入本文。

真实移动床系统在操作上类似于模拟移动床系统。但不是借助于阀门系统来变换进料混合物和洗脱液的注入点与被分离开的组分收集点，而是使一系列吸附单元（即，柱子）相对于进料点和抽取点进行物理移动。再次，像这样操作以模拟连续逆流移动床。

在几项专利中描述了真实移动床色谱的方法和装置，包括：US6979402、US5069883和US4764276，以上全部通过引用而被并入本文。

模拟和真实移动床技术一般仅适合于分离二元混合物。因此，极性较大的组分将随洗脱液移动，并被收集为提余物流（raffinate stream）；而且极性较小的组分将随吸附剂移动，并被收集为提取物流。因此，难以使用模拟或真实移动床技术来将所期望的产物与含有极性和非极性杂质的粗混合物分离开。这限制了这种技术在从例如鱼油中纯化PUFA产物中的适用性。

相应地，过去当使用模拟或真实移动床技术来将PUFA与天然油分离开时，一般需要在纯化使用模拟或真实移动床技术（参见，例如，EP-A-0697034）所获得的中间产物之前，首先使天然油经过初步分离步骤（例如固定柱色谱）。典型地，最初的纯化步骤移出极性或非极性的组分，从而产生基本上二元混合物，然后使该基本上二元混合物经过移动床色谱。