[发明专利]用于治疗TAU病变如阿尔茨海默病的哌嗪噻唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及哌嗪噻唑及它们用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症的用途。

发明背景

TAU是能够结合且因此稳定和界定微管结构并在神经元中起作用的蛋白。通过TAU的磷酸化来调节TAU与微管的结合，并且控制TAU的磷酸化状态并因此调节TAU与微管结合亲和力的若干TAU磷酸化位点及其相应的激酶已被鉴定。

TAU的高度磷酸化导致其以不可溶的形式聚集。(高度磷酸化的TAU蛋白的这些聚集也称为PHF或“成对螺旋细丝”)。Tau病变的特征是通过TAU单体的自聚反应形成的高度磷酸化的TAU的不可溶的聚集体或聚合物。

TAU聚集的一个重要方面是其相关的细胞毒性，该细胞毒性降低了神经元的完整性和功能性并最终导致疾病症状。通过解析TAU中家族性突变，TAU在疾病发作中的直接作用已被明确确立，所述突变显示是造成非常早和有时侵入性形式的tau病变的原因。此类突变包括直接或间接促进神经毒性聚集的TAU的氨基酸序列的改变。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)是这些疾病中最为人知的，在该疾病中TAU蛋白以神经元纤维缠结(NFT)的形式被沉积于神经元内。它们首次以人名Alois Alzheimer(其患者之一患有此病症)描述。

目前对Tau病变(包括阿尔茨海默病)使用的治疗仅提供症状的益处(symptomatic benefit)而不影响潜在的神经退化。

WO2007/090617公开了用于治疗α-共核蛋白病的取代的1,2,4-噻二唑衍生物，所述α-共核蛋白病为例如帕金森病(Parkinson's disease)、弥漫性路易体病(Lewy body disease)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴性营养不良、多系统萎缩和阿尔茨海默病。

旨在抑制细胞毒性TAU错折叠和/或聚集以延迟或停止疾病进展的治疗目前还不可行。因此，需要靶向有害TAU错折叠和/或聚集的潜在分子机制的新疗法，以减少患有诸如阿尔茨海默病的tau病变的患者中的神经元细胞凋亡和/或变性。

发明概述

本发明的第一方面涉及IA化合物或其药物活性盐、涉及包括式IA化合物的单个非对映异构体或对映体的立体异构形式以及涉及其外消旋或非外消旋混合物；

其中

G¹是低级烷基；被一个或多个卤素取代的低级烷基；环烷基；四氢吡喃-4-基；苯乙基；被一个或多个卤素取代的苯乙基；苯氧基甲基；被一个或多个卤素取代的苯氧基甲基；苄氧基-乙基；被一个或多个卤素取代的苄氧基-乙基；或是–NR²R³；

R²是氢或低级烷基；

R³是低级烷基；四氢吡喃-4-基；-CH₂-环烷基；或任选地被低级烷基取代的环烷基，所述低级烷基被一个或多个卤素取代；或R²和R³与它们所连接的N原子一起形成具有4或5个碳原子的杂环烷基基团，所述杂环烷基任选地被由选自卤素的一个或多个取代基取代；或被一个或多个卤素取代的低级烷基；

X是–CH₂-或–(CH₂)₂-；

Ar是苯基或吡啶基；

R⁴是卤素；低级烷基；被一个或多个卤素取代的低级烷基；或低级烷氧基；

n是1或2；

附带条件是所述化合物不是：

-5-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑和

-3-异丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑。

本发明的第二方面涉及用于制备根据本发明的第一方面所述的式IA化合物的方法，所述方法包括将式

化合物与式

化合物偶联以得到式

其中定义如在本发明的第一方面所描述，其中PG是氢或保护基团，诸如叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)等，并且hal是卤素或或如果需要，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。