[发明专利]含有蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创组合物和使用其治疗伤口的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月12日提交的美国临时申请61/485,503的权益。所引用申请的内容以引用方式并入本申请中。

技术领域

本发明大体上涉及可用于对伤口进行清创和治疗的方法和组合物。更具体来说，本发明涉及包含蜂蜜曲霉蛋白酶（Seaprose）的酶促伤口清创组合物和使用其治疗伤口的方法。

背景技术

伤口愈合是一个复杂的过程，其经常会因伤口区域中存在无法存活的坏死组织而进一步复杂化。伤口中存在焦痂和其它坏死组织可阻碍愈合过程，使伤口变成缓慢愈合伤口或“慢性”伤口。诸如糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤和压力性溃疡的伤口为可在延迟愈合的坏死组织存在下变成慢性伤口的伤口的实例，并且这些伤口可被抑制愈合。

有效的伤口清洗和清创是早已被认可的获得最佳伤口愈合的先决条件。伤口床(wound bed)中存在坏死组织是不期望的，因为它可充当细菌生长的储库(reservoir)，含有促进伤口部位慢性炎症的升高水平的炎症介质，并且损害伤口修复所必需的细胞迁移。越来越来充分地认识到，清除伤口床的坏死组织是可促进多种伤口类型、特别是烧伤伤口和各种慢性伤口的愈合过程的重要步骤。

伤口清创有许多不同的方式。4种最常见的清创方法是手术法、自溶法、酶法和机械法。根据伤口类型和患者的状况，这些方法中的每一种都具有其自身的益处和缺点。

酶促清创是对伤口局部施用酶促清创剂以消化焦痂和其它坏死组织由此促进坏死组织的去除的过程。酶促清创剂是可以快速消化坏死组织而不会损害活细胞从而加速愈合过程的那些酶。使用所述清创剂包括采用众多种微生物材料、植物材料和动物材料，甚至是诸如蛆虫或丽蝇幼虫等物，但更常见的是源于番木瓜树的木瓜蛋白酶、源于动物胰腺的胰蛋白酶和源于细菌溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)的胶原酶。几乎在所有这些情形下的机理都被鉴定具有酶促活性。

脓汁、组织碎片、细菌、渗出物和焦痂的存在会延迟伤口愈合。伤口焦痂的主要成分是蛋白质，例如胶原、纤维蛋白（fibrin）、弹性蛋白、纤连蛋白和血红蛋白。已经证明，在这些蛋白质中，各种类型的伤口焦痂主要由纤维状蛋白质（fibrous protein）胶原、弹性蛋白和纤维蛋白构成。清创酶的主要目的是清洗伤口中的所有各种坏死组织成分并使浓稠的渗出分泌物变稀薄。当适当地施用到所选患者时，某些蛋白水解酶清洗受感染的蛋白质表面的炎症性渗出物而不会损害活组织，促进局部化脓性、血性和纤维性累积物区域的排放，促进隐藏细菌的释放，由此将它们暴露于抗微生物剂和天然免疫力，并且提升先前受感染伤口的修复速率。这种酶促作用还可具有治疗炎症性皮肤病(例如银屑病和湿疹)的益处。

含有蛋白水解酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶和胶原酶)的局部软膏和乳膏组合物已被广泛用于酶促伤口清创，特别是用于不适于手术清创的患者群体。含有嗜热菌蛋白酶(美国专利申请2003/0198631)和菠萝蛋白酶(美国专利4,197,291)的组合物也已被公开用于伤口清创。

市售酶促清创软膏的一个实例含有用于降解伤口中胶原组分的源于细菌的胶原酶。另一种产品含有专门用于消化纤维蛋白碎片的纤维蛋白溶酶。这些产品含有对其底物强效且特异的酶。所述高清创特异性使得对于活组织的伤害较小并且对于患者的刺激较小。然而，由于这些酶具有底物特异性，因此对于不能存活的坏死组织的清创可因慢性伤口的坏死组织中存在各种蛋白质成分而缓慢或不完全。例如，胶原酶非常特异性地消化胶原，但对于其它蛋白质并不是非常有效。同样，纤维蛋白溶酶特异性地用于消化纤维蛋白碎片，但对于其它蛋白质并不是非常有效。

由于伤口焦痂和其它坏死组织中蛋白质的多样性，因此使用含有非特异性蛋白酶(例如木瓜蛋白酶)的市售组合物进行伤口清创具有良好的临床效果。然而，这些产品中的多数为未经批准的销售(grandfathered)(DESI)药物并且不再市售。

发明内容

本发明大体上涉及含有蛋白水解酶蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创组合物和用所述组合物对伤口进行酶促清创的伤口治疗方法。用本发明组合物进行治疗或清创的所述伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。