[发明专利]用于治疗黑色素相关疾病的氮杂环丁烷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及某些式I化合物(3-(4-(螺杂环)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮、此类化合物的制备方法、它们在治疗黑色素聚集激素相关疾病或病症(例如肥胖症、肥胖症相关病症、焦虑症和抑郁症)中的用途、以及涉及含有它们的药物组合物。

发明背景

黑色素聚集激素(MCH)的作用被认为牵涉焦虑症、抑郁症、肥胖症和肥胖症相关病症。已经发现，MCH是进食行为和能量稳态的主要调节剂并且是353-氨基酸孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)(称为SLC-1(也称为GPR24))的天然配体。SLC-1与促生长素抑制素受体为序列同源性的，并且通常被称作黑色素聚集激素受体(MCH受体1型、MCH1受体、或MCHR1)。

在缺少MCH1受体的小鼠中，没有提高的对MCH的摄食应答，并且可见到消瘦表型，这表明该受体负责介导MCH的摄食效应。MCH受体拮抗剂也已被证明阻断MCH的摄食效应，并减少饮食诱导的肥胖小鼠的体重和肥胖。MCH1受体的分布及序列的保守性表明该受体在人和啮齿类动物中的作用相似。因此，MCH受体拮抗剂已被建议作为肥胖症和特征为摄食过度和超重的其它病症的治疗。

正在涌现的证据也表明，MCHR1在情绪和应激的调节中发挥作用。在中枢神经系统中，MCHR1mRNA和蛋白质分布在各种下丘脑核(包括例如室旁核(PVN)和伏核壳)以及边缘结构(包括例如海马、隔膜(septum)、扁桃体、蓝斑和中缝背核)中，所有这些都被认为牵涉对情绪和应激的调节。

据报道，在视前内侧区内引入MCH诱导了焦虑症，但也报道了MCH注射的相反的抗焦虑剂样效应。将MCH注射入MCHR1丰富的伏核壳内，降低了大鼠在强制游泳试验中的活动能力，这表明抑郁效应。另外，已经报道，MCHR1拮抗剂在啮齿动物试验中显示抗抑郁药和抗焦虑剂样的效应，这表明MCHR1在抑郁症和焦虑症中的作用。

因此，认为MCH拮抗剂可能为许多人提供益处，并且可能具有缓解焦虑症和抑郁症的潜力，且可用于治疗肥胖症和肥胖症相关病症。

具有双环中央核的MCH受体拮抗剂公开于WO2006/066173(苯并噻唑或苯并噁唑中央核)和US2005/0222161(苯并咪唑核)中。

我们共同未决的申请WO2010/125390公开了式A化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C_1-3烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C_1-2烷氧基；

A表示O或S；

R²和R³独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C_1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C_1-4烷氧基；条件是R²和R³彼此不位于间位；

R⁴和R⁵独立地表示H或C_1-4烷基；且

X和Y独立地表示O或CH₂，条件是X和Y不同；以及此类化合物在治疗黑色素聚集激素相关疾病或病症(例如肥胖症、肥胖症相关病症、焦虑症和抑郁症)中的用途。公开于WO2010/125390中的化合物是具有两个彼此稠合的四元环的螺环化合物。本申请不包括此类化合物，因为本申请涉及具有至少一个五元环的螺环化合物。

我们的共同未决的申请WO2012/004588公开了式B化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C_1-4烷基、任选被一个或更多个氟取代的C_1-2烷氧基、或任选被一个或更多个氟取代的C_1-3烷基硫基；

R²表示H或氟；

R⁴表示式–NR^aR^b的基团，其中