[发明专利]分离方法

说明书

本发明涉及乳酸、其环状二聚体（丙交酯）或乳酸酯的单一对映异构体的制备。具体而言，本发明涉及一种分离方法：其中对R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物进行醇解，然后在酶存在下对所形成的包含R,R-缩二乳酸烷基酯和S,S-缩二乳酸烷基酯的混合物进行立体选择性醇解，从而制备不同乳酸衍生物的单一对映异构体，随后能够容易地将其分离。

作为化学和制药工业中的结构单元，乳酸（2-羟基丙酸）及其环状二聚体丙交酯（3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮）变得越来越重要。例如，丙交酯在制备聚乳酸中的应用；聚乳酸具有可由多种可再生原料制备的特性以及可生物降解性，由此使之成为（例如）食品和饮料容器制造业中用以替换常规使用的石化聚合物（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯）的引人注目的候选物。目前，丙交酯是由乳酸制得的，而乳酸则通常是由来源于农作物（例如玉米和其他天然物质）的单糖经过细菌发酵制得。乳酸是手性化合物，并且以两种对映体异构形式存在（分别为L-乳酸(也称为S-乳酸)和D-乳酸(R-乳酸)）。其衍生物如丙交酯也是手性化合物；特别地，丙交酯以两种对映异构体形式存在（S,S-丙交酯和R,R-丙交酯），有时将第三种非对映体R,S形式称为内消旋丙交酯。上文提到的常规发酵技术主要生成L-乳酸，同时形成少量D-乳酸。虽然这些技术可以利用不同的、通常是经过基因工程处理的细菌来进行改造，并以相似的选择方式制备D-乳酸，但是，迄今为止所述经修饰的细菌和相关工艺昂贵且难以可靠地用于大型工业规模。这可以通过D-乳酸的相对较高的价格以及有限的可得性加以证实。

聚乳酸通常是经过两步制得，其中首先将乳酸水解以制备丙交酯，随后在仔细控制的条件下将丙交酯聚合，以确保长聚合物链的形成优先于较短的低聚物。如上所述，由于大多数易得的乳酸来源是L-乳酸，因此到目前为止商业上使用的丙交酯是S,S-丙交酯，由此制备得到的聚合物为聚L-乳酸（PLLA）（也称为聚-S-乳酸）。然而，相对于常规的聚合物（对应于聚D-乳酸（PDLA）的聚合物，聚D-乳酸也称为聚R-乳酸），PLLA的物理性质是有限的，因此，PLLA的实用性是有限的。

已经发现，可以通过使用PLLA和PDLA的混合物来克服这些不足，所述混合物通过（例如）熔融共混制备。据信，在这些被称作“立体复合物”的聚合物混合物中，因PLLA和PDLA具有不同的手性而使PLLA和PDLA链紧密堆积，由此提高了聚合物的结晶性，使得上述特性得到改善。这使得立体复合物PLA能够用于更宽范围的消费耐用品应用，使之成为常规商业化聚合物（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚苯乙烯）的可行替代品。然而，这种方法需要获得大量的PDLA，因此最终需要大量的D-乳酸。

除了使用发酵方法之外，已知的是，可以通过常规的化学转化方法来制备乳酸。例如，现有技术教导了可以利用含水强碱处理来源于广泛的生物物质的单糖，从而制备乳酸。然而，这样的方法并不具有立体选择性，并且会生成以大致相等的量存在的两种对映异构体的外消旋混合物。因此，它们作为制备聚乳酸立体复合物的前体的途径而言是引人注目的。然而，使用外消旋乳酸来制备聚乳酸的问题在于：所得聚合物是无晶态的，因而也具有较差的加工性能。因此，需要将存在于外消旋乳酸中的对映异构体、或存在于相应的外消旋丙交酯中的对映异构体分离，使得外消旋乳酸或外消旋丙交酯中的对映异构体能够单独聚合，并且仅在最终的配制阶段将两种手性聚合物混合。

将外消旋混合物分离成构成该混合物的对映异构体是笼统地公知目标，所采用的策略包括分步结晶和层析法。然而，这两种方法中的任何一者都难以实现大规模下的运行，特别是在生产量高且需要谨慎控制运行成本的商业规模的聚合物生产中，这两种方法更是难以运行。因此，需要一种简单的、在大规模条件下能够容易且可再现地操作的化工方案。

Jeon等人在Tetrahedron Letters47(2006)6517-6520中公开了这样的实验观察：在溶剂和负载的脂肪酶Novozym435的存在下，可以利用多种醇使外消旋丙交酯醇解，从而制备得到包含相应的R-乳酸烷基酯和S,S-缩二乳酸烷基酯的混合物的产物。然而，该文献只是进行了化学方面的说明而未做进一步的深入。