[发明专利]包含蒙特鲁卡斯特及左旋西替利的胶囊调配物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗过敏性鼻炎以及气喘的胶囊调配物，其包含二个分开的层：(1)蒙特鲁卡斯特(Montelukast)层，包含蒙特鲁卡斯特或其药学上可接受的盐；以及(2)左旋西替利(Levocetirizine)层，包含左旋西替利或其药学上可接受盐；以及其制备方法。

背景技术

“过敏性鼻炎”意指鼻子粘膜在曝露于过敏原后，由IgE介导的发炎反应所引起的鼻子的征候病症。过敏性鼻炎包括诸如流鼻涕、鼻塞、鼻子痒、打喷涕、眼睛搔痒等等的症状。

“气喘”意指一种气道发炎引起支气管粘膜肿胀以及在支气管中发生肌肉抽搐，使得气流进出肺受限制的病症。气喘可引起诸如呼吸短促、严重咳嗽以及严重的情况下哮喘持续状态(其甚至可能导致死亡)的症状。

过敏性鼻炎以及气喘可能分别地发展；然而有研究显示，将近60%具过敏性鼻炎的病人亦具有气喘，而85～95%具气喘的病人亦患有过敏性鼻炎，指出该二种病患群组间高并发率。因此，需要发展一种复合的组成物，其对于该二种病况的治疗具改善的稳定性以及治疗效率。

蒙特鲁卡斯特是一种抑制半胱胺酰基白三烯受体(CysLT1)的拮抗剂，其用于预防以及治疗白三烯介导的疾病。特别地，据报导蒙特鲁卡斯特具有治疗过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、慢性荨麻疹、鼻窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、包括鼻子性结膜炎的结膜炎、偏头痛、纤维囊肿、病毒性细支气管炎等等的效力[见，如S.E.Dahlen,Eur.J.Pharmacol.,533(1-3),40-56(2006)]。另外，包含蒙特鲁卡斯特钠的欣流(MSD)已核淮用于治疗成人以及2岁以上的小儿科病人的气喘，目前可在市面上购得。

西替利(Cetirizine)是(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基-醋酸，其左旋以及右旋镜像异构物分别揭示为“左旋西替利”以及“右旋西替利”。

左旋西替利可经由从西替利的外消旋混合物的降解或非对称合成获得，如英国专利案第225321号中揭示的惯用方法，或美国专利案第4800162号以及第5057427号中揭示的酵素生物催化水解作用的方法。左旋西替利具抗组织胺特性，因此可用作为抗过敏、抗组织胺剂以及抗痉挛剂以及支气管扩张剂。

国际公开案WO 94/06429揭示一种使用左旋西替利治疗季节性以及长期过敏性鼻炎的方法。韩国专利案第926410号揭示一种用于治疗过敏性疾病的药学组成物，其包含一包含西替利的片断以及一包含假麻黄素的片断，作为活性成分。然而，该活性成分，西替利以及假麻黄素，的抗过敏疾病气喘的效力还未被核准。此外，经长使用解鼻充血剂，假麻黄素可能会因反弹反应而使鼻充血恶化，且可能会导致棘手的药物引起的鼻炎。因此，建议不要使用超过2个星期。

另外，已有关于呈双层锭剂形式的药学组成物的报导，其包含在碱性条件下是安定的蒙特鲁卡斯特钠以及在酸性条件下是安定的二盐酸左旋西替利[R.T.Rathod,J.Indian Med.Assoc.,107(8),562-564(2009)]。在该呈锭剂形式的组成物的制备方面，非常难以完全地将蒙特鲁卡斯特以及左旋西替利彼此分开。即使是形成双层锭剂的情况下，亦不可能在物理上完全分开各活性成分。再者，为了制造此等锭剂，需要双层锭剂的机械。

此外，蒙特鲁卡斯特已知在曝露于光、热或湿气时是不安定的，且会产生诸如具式(I)的蒙特鲁卡斯特亚砜以及具式(II)的蒙特鲁卡斯特顺式异构物的降解产物。根据M.M.Al Omari等人，当市场可得的欣流(Singulair)口嚼锭曝露于太阳光下时，蒙特鲁卡斯特亚砜的量在3个礼拜后增加2.4%；当配制于0.1M盐酸溶液中的蒙特鲁卡斯特曝露于钠下时，蒙特鲁卡斯特顺式-异构物增加14.6%[见M.M.Al Omari et at.,J.Pharm.And Biomed.,45,465-471(2007)]。如报导所示，不容易配制可对抗老化的安定的蒙特鲁卡斯特产物。

就物化特性而言，左旋西替利亦不安定，很难制备可对抗老化的安定的产物。左旋西替利有三个主要的降解产物，其包括具式(III)的相关的化合物A、具式(IV)的相关的化合物B以及具式(V)的相关的化合物D。相关的化合物A以及B是左旋西替利经水解制得，而相关的化合物D是左旋西替利经乙基酯加成制得。事实上，在加速稳定性条件下，左旋西替利显示相关的化合物A、B以及D的形成的速率增加，因此不易提供调配物稳定性。