[发明专利]用于治疗炎性肠病的茚衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗炎性肠病的新化合物。

背景技术

炎性肠病(IBD)由两种特发性炎性疾病组成，溃疡性结肠炎(UC)和克隆病(CD)。UC与CD之间最大的区别在于发炎的肠组织的范围。CD中的炎症是不连续分节的，已知为区域性肠炎，而UC则是浅表性炎症，其邻近且连续地从直肠延伸。目前，IBD的确切原因尚不了解。这种疾病看起来与对促炎性和免疫调节分子的不平衡引起的肠上皮感染的扩大粘膜免疫应答相关。IBD的遗传模式提示病理发病机理的复杂遗传组分，其可以由几种组合的遗传突变组成。目前还没有IBD的特异性诊断测试，但是关于发病机理的了解有所进步，我们的测试方法也是如此。IBD的治疗由诱导和维持缓解组成。IBD患者可以通过使用5-氨基水杨酸来维持缓解。然而，虽然在UC中使用氨基水杨酸提供相当的益处，但是在轻度至中度疾病的诱导缓解以及预防复发中，这些药物维持CD中的缓解的用处尚持有疑问，并且不再推荐。活性疾病治疗的主要使用皮质甾类，其通常使用有限的时间以使得UC和CD患者回到缓解，虽然设计为有限的全身吸收的局部给药的布地奈德对于维持缓解不再有益处。诸如免疫抑制药物硫唑嘌呤和巯嘌呤以及甲氨蝶呤和环孢素的替代选择的效力是有限的并且会诱导严重的副作用。抗TNFα抗体如英利昔单抗和阿达木单抗可以用于对标准免疫抑制疗法无应答的患者。但是，许多患者对于抗TNFα疗法没有应答，这是由于他们特定的表型或产生自身抗体。

发明内容

本发明提供用于治疗包括克隆病和溃疡性结肠炎在内的炎性肠病的化合物。

特别地，本发明提供结构式I的化合物：

本发明还提供式(I)的化合物的药理学可接受异构体和盐–化合物1。

特别地，本发明提供结构式II所示的相对立体化学的化合物：

本发明还提供式(II)的化合物的药理学可接受盐–化合物2。

活性对映体已经通过它们的物理和化学性质并且通过普通和手性HPLC保留数据进行分光光度表征。

据发现特定的对映体形式对于治疗IBD特别有效。

本发明还提供式III的化合物的N-甲基-(D)-葡糖胺盐：

本发明的化合物可以多于一种形式结晶。这种特征称为多晶型现象，因此这样的多晶型(“多晶型物”)在本发明的范围内。多晶型现象通常可以由于温度、压力或这两者的改变而发生。多晶型现象还可以源自结晶方法的变化。多晶型可以通过本领域已知的各种物理特征如X射线衍射图样、溶解性和熔点相区别。

本文所述的某些化合物能够以立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化或富集的混合物。本发明的范围还包括本发明的化合物的单独的异构体以及它们的任何整体或部分平衡的混合物。本发明的某些化合物包含一个或多个手性中心。因此，本发明包括本发明的化合物的外消旋物、纯化的对映体和对映体富集的混合物。本发明的化合物包括外消旋和手性茚满二聚体。

术语药学可接受的盐所涵盖的盐指本发明的化合物无毒的盐。本发明的化合物的盐可以包括酸加成盐。

本发明包括本发明的任何化合物的溶剂化物。术语溶剂化物指由溶质(在本发明中为本发明的化合物或者其盐或生理学功能性衍生物)与溶剂以可变化学计量比形成的复合物。用于本发明目的的此类溶剂应当不干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所用的溶剂为药学可接受的溶剂。合适的药学可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选地，所用的溶剂为水。

本发明包括本发明的任何化合物的前药。术语前药指本发明化合物的任何药学可接受的衍生物，其在向哺乳动物给药时能够(直接或间接)提供本发明的化合物或其活性代谢物。这样的衍生物如酯和酰胺是本领域技术人员已知的。

本发明还提供药物组合物，其包含任何上述的化合物。

活性化合物可以存在于合适剂量的用于人的药物中以实现期望的效果。例如，最终剂量可以为0.1-10mg/kg。

可以散装(bulk)活性化学品的形式给药本发明的化合物。但是优选以药物制剂或组合物的形式给药所述化合物。这样的制剂可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的化合物可以若干不同方式给药。所述化合物可以口服给药。用于口服给药的优选药物制剂包括片剂、胶囊、囊片、溶液、混悬剂或糖浆。

药物制剂可以提供为改进释放的形式，例如延时释放胶囊剂或片剂。