[发明专利]用于代谢显像的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月1日提交的美国临时专利申请第61/504,152号和2011年11月9日提交的美国临时专利申请第61/557,879号的优先权，这两个美国临时专利申请均以整体引用的方式并入本文。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在政府支持下根据NIH拨款第1R21CA118509号和第1R01NS048589号以及NCI拨款第5R01CA122513号进行的。美国政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

克雷伯氏三羧酸循环（Krebs tricarboxylic acid cycle，“TCA循环”）和氧化磷酸化对于代谢能量的产生是重要的。TCA循环存在于细胞的线粒体中并且在大多数细胞中，产生了大部分的三磷酸腺苷（>90%）。在正常的细胞中，TCA循环的主要能量来源是由葡萄糖发生糖酵解所产生的丙酮酸。

在许多疾病病况中，TCA循环受到干扰。在癌症中，丁二酸脱氢酶和反丁烯二酸水合酶致癌基因会妨害TCA循环。TCA循环可以具有不同的切入点。大量能量底物可以被用于TCA循环中（例如柠檬酸和谷氨酸/谷氨酰胺），特别是在癌症中。存在证据表明在许多神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病（Alzheimer's）、帕金森氏病（Parkinson's）、亨廷顿氏病（Huntington's）以及肌萎缩性侧索硬化）中TCA循环也发生改变。另外，三磷酸腺苷（“ATP”）是用于心脏收缩、维持活性离子梯度以及其它生命机能的主要能量来源。心脏中大部分的ATP由TCA循环而产生并且受到TCA循环控制，并且在许多心脏疾病病况中，TCA循环发生改变。

疾病组织与正常组织之间的许多代谢差异能够并且可以经由使用代谢显像剂来检查。目前，利用对2-[¹⁸F]氟代-2-脱氧-D-葡萄糖（“FDG-葡萄糖”）的摄取进行的正电子发射断层摄影术（“PET”）测量或磁共振波谱法（“MRS”）来进行代谢显像。然而，通过FDG-葡萄糖进行PET显像仅能够测量葡萄糖摄取和磷酸化的水平，而不能揭示任何与后继葡萄糖代谢有关的信息。在MRS中，仅可以测定稳定状态的组织/器官代谢谱，并且在正常情况下，MRS的低信噪比需要超长的检查时间。

近年来，分子超极化为在体内（即在活的人类或非人类动物体内）进行实时代谢显像开辟了道路。超极化使得使用常规的磁共振显像（“MRI”）和MRS的灵敏度增强至10,000倍以上。在增强核磁共振（“NMR”）活性核（例如¹³C、¹⁵N、³¹P）的核极化后，在核的激发态与核自旋基态之间的布居数差异增加并且使得磁共振的信号强度放大。在超极化分子的代谢物上可以保持极化（信号增强）。另外，不同于PET，超极化过程是非放射性的。

最广泛使用的超极化方法是动态核极化（“DNP”）和仲氢诱导极化（“PHIP”）。已使多种化合物超极化并且使用超极化代谢显像进行研究。举例来说，已在体内应用中对1-¹³C丙酮酸、1,4-¹³C反丁烯二酸、¹³C丁二酸、¹³C丙酸2-羟基乙酯以及2,2,3,3-四氟丙基-1-¹³C丙酸酯-d_2,2,3,3（“TFPP”）进行研究。然而，所有这些化合物在用于临床实践方面都存在生理障碍。举例来说，可以使用1-¹³C丙酮酸来追踪丙酮酸向丙氨酸、乳酸以及碳酸氢盐的代谢，但是不能揭示任何有关TCA循环代谢的信息。对于¹³C丁二酸，必须在酸性（pH≤3）或碱性（pH≥9）条件下进行极化转移才能实现最佳超极化。另外，¹³C丁二酸仅少量地被转运穿过许多生物膜，并且特别是，几乎不能跨越线粒体膜而接近牵涉到代谢的TCA循环酶。¹³C丙酸2-羟基乙酯具有毒性并且不能被代谢。TFPP不是非常可溶于水而必须以20%乙醇水溶液形式注射。

需要如下的超极化化合物：(1)可以由TCA循环代谢；以及(2)能够用作诊断性体内显像剂。

发明概要

在一个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含具有式I的超极化¹³C丁二酸二烷酯化合物：

其中R可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。