[发明专利]包含双氯芬酸和硫秋水仙苷的贴剂

说明书

本发明涉及用于经皮释放双氯芬酸或其可药用盐、特别是二乙胺盐和硫秋水仙苷的贴剂。

发明背景

多种能够释放各种类型的活性成分的粘附性贴剂形式的经皮制剂是已知的。这种给药途径特别适用于非甾体抗炎药，特别是当需要在特定的身体区域进行长期治疗时。经皮给药降低了副作用的风险，尤其是这些药物有时会遇到的胃肠道副作用。

由于其显著的药理学活性，双氯芬酸(2-(2-[2,6-二氯苯基氨基]苯基)乙酸)是最广泛使用的非甾体抗炎药之一。

多种用于局部应用的双氯芬酸制剂是已知的，其中，双氯芬酸以钠盐、钾盐、二乙胺盐和羟乙基吡咯烷盐的形式存在于凝胶、贴剂或喷雾剂中。

双氯芬酸、特别是其钠盐的经皮制剂公开于例如EP 524582、EP 582727、US 6193996、EP 209975、JP 6056660、WO 99/03461、US 4999379和EP 965626中。

某些制剂已进行了开发并且可以在市场上购买到。所述制剂的例子是一种60g的1%凝胶，推荐剂量为每天3-4次，每次2-4g，用于局部治疗关节、肌肉、肌腱和韧带的风湿性或创伤性疼痛及炎症；含有180mg双氯芬酸羟乙基吡咯烷盐的贴剂(FLECTOR TISSUGEL或DICLOREUM TISSUGEL)，其每天给药两次，用于治疗关节周/腱的炎性风湿性病症(无论是单独的还是在系统性病症的过程中出现的)，或用于治疗关节外的炎性风湿性病症。

硫秋水仙苷也称为3-去甲-硫代秋水仙碱葡萄糖苷，是一种从秋水仙(Colchicum autumnale)的种子提取的葡萄糖苷，其具有肌肉松弛、抗炎、镇痛和麻醉作用。可获得的硫秋水仙苷制剂的例子是30g0.25%霜剂和软膏，其在每100g霜剂中含有250mg活性成分，或在每管中含有75mg活性成分，以MUSCORIL的名称上市销售。指导剂量是每天涂抹2-3次，用于治疗急性和慢性腰部坐骨神经痛、颈臂神经痛、难治性斜颈以及创伤后和手术后疼痛综合征。

在Minerva Anestesiologica,1991年10月,1084-1085页描述了注射液形式的双氯芬酸钠盐和硫秋水仙苷的组合。

在EP 0 837 684 B1中公开了包含双氯芬酸盐和硫秋水仙苷的固体形式的药物组合物。所描述的组合物的例子是片剂、胶囊、局部用凝胶和栓剂，其中双氯芬酸以钠盐的形式存在。所述组合物适于立即释放或控释其中所含的活性成分。

发明描述

现已发现，应用包含双氯芬酸或其可药用盐和硫秋水仙苷的贴剂可以使两种成分之间的协同作用得到最大的发挥，从而可以在较低的剂量下获得高于通过将两种活性成分分别给药或以其它局部给药形式组合给药所能获得的治疗活性。

因此，本发明的目的是包含分散于粘附性基质中的双氯芬酸或其可药用盐、硫秋水仙苷和任选的适于药物应用的赋形剂的贴剂。在本发明的一个优选的实施方案中，贴剂包含双氯芬酸与二乙胺形成的盐。

在本发明的一个实施方案中，贴剂由塑料或其它材料制成的膜构成，在所述的膜上分布有包含双氯芬酸或其可药用盐、硫秋水仙苷和任选的适于药物应用的赋形剂的粘附性基质和保护层。

在本发明的一个优选实施方案中，粘附性基质包含:

-丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯的共聚物(组分A);

-通过甲基丙烯酸二甲胺乙酯和甲基丙烯酸的中性酯例如甲酯、乙酯和丁酯的共聚得到的阳离子共聚物(组分B);

-通过丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚得到的阳离子共聚物(组分C)。

丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯的共聚物(组分A)包括丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-羟基乙基酯/丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸/丙烯酸丁酯/乙酸乙烯酯共聚物。

所述共聚物可以以下列名称从市场上购买到：Duro-tak(Henkel)、MG-0607(Dow Corning)、Gelva(UCB chemicals)和Luvimer(BASF)。

适用于本发明目的的丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物的其它例子记载于Satas,“Acrylic Adhesives,”Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,第2版,pp.396-456(D.Satas编),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。