[发明专利]伤口喷剂

说明书

本发明涉及一种组合物，包含血红蛋白或肌红蛋白和至少一种其他成分，其中在至少40%的所述血红蛋白或肌红蛋白中，氧结合位点带有非-O₂配体；还涉及制备所述组合物的方法以及带有非氧气配体的血红蛋白或肌红蛋白在伤口外部治疗中的用途。

根据伤口的状况，使用不同的方法来治疗伤口。首先，应优选地对仍然开放的伤口消毒，由此使其免受外部的不良影响。这可通过合适的消毒溶液或喷涂绷带，或施用碘溶液来完成。然后必须从内部进行伤口的实际愈合。这意味着仍处于合适位置的血管必须为破坏的组织提供足够量的基质，以使得组织修复机制能够启动。

伤口可由各种因素引起，例如损伤或术后或创伤事件。

另一方面，已知疾病也会引发伤口，尤其是慢性创面的形成，其中会发生大血管和/或小血管的退化和/或收缩。这可能是例如高龄患者长期卧床的结果(褥疮)，或者是糖尿病的结果，糖尿病会导致大血管和小血管的退化和动脉硬化(动脉的大血管病变或小血管病变)(P.Carpenter,A.Franco,Atlas der Kapillaroskopie[Atlas of Capillaroscopy],1983,Abbott,Max-Planck-Inst.2,D-Wiesbaden)。也表现为创伤区域内存在缺氧(低氧)现象。40mmHg被认为是临界值(C.D.Müller et al.,Hartmann Wund[Wound]Forum1(1999),17-25)。

血液通过动脉流向包括皮肤的组织，并为细胞供应生命所需的基质。任何的血管退化都会导致细胞基质供应不足，从而导致其死亡。基质通过扩散从最小的血管(毛细管)到达细胞必须经过最后的看起来微不足道的约20μm的间隙；在这一点上，由于机体难以操纵该基质，因此氧气起到了特殊的作用。

存在以下三个主要问题：

(1)确实，氧气是生命必不可少的(人类在他/她的脑不接受氧气仅约5分钟后便会脑死亡)，但同时氧气也是高毒性的(接受纯氧呼吸治疗的新生儿将在仅几天后死亡)。

(2)氧气在水介质中的溶解性非常小。根据菲克第一定律，这会导致氧气的扩散率较低。另外，扩散的基本定律，即斯莫鲁霍夫斯基与爱因斯坦定律(SMOLUCHOWSKI's and EINSTEIN'S law)，表明(氧气的)扩散速度随着扩散距离的增大而减小。由于氧气的扩散常数很低，使得扩散距离仅为20μm时，扩散速度仅为初始值的5%。例如50μm的水层对于细胞而言代表着几乎完全隔绝氧气。氧气在机体中随血流并以与血红蛋白结合的方式沿很长的路径从肺运输到趾尖，并且只有通过这种方式才能够以适合机体的方式克服长距离运输的缺陷。

(3)与葡萄糖相反，例如体内并没有用于氧气的存储区，因此细胞必须随时且快速地获得足够量的这种基质；氧气是所谓的生命必需的直接的基质。

完整的机体已利用数个机制解决了这些问题。氧气在运输期间与血红蛋白结合的方式可以避免氧气的毒性作用，并因此保持无害。同时，稀释游离氧，并因此进一步丧失有害的氧化潜力。然而，由于与血红蛋白的结合是可逆的，可以即刻获得足量的氧气。低扩散范围的问题的解决是由于机体已经进化出非常精细的支血管网（毛细血管网），其确保每个细胞与毛细血管的平均距离为至多25μm；以这种方式，氧气在机体内的扩散路径会保持小于50μm的临界长度。此外，氧气可以从数个方面以扩散的方式供应给细胞；这表现为安全机制。可通过血管流的血管调节，根据需求(过量的可用氧气是不允许的，否则将有不良影响)实现机体内的即时获取，这控制了灌流并由此优化氧气的供应。

如果创面是开放性的，将会中断细胞的氧气供应。来自外部空气的氧气供应是贫乏的，因为(组织)细胞层上铺有水液膜，如前所述，该层膜形成了氧气扩散的屏障。如果来自下面的氧气，换言之来自体内的氧气的供应是充足的，那么正常组织的新伤口会在几天后愈合。然而，动物实验显示，若增加周围空气中氧气浓度，新伤口的愈合甚至会更好。已知较久的伤口特别是慢性伤口，由于缺少氧气，它们的愈合是非常缓慢的。

为了更好地治愈慢性伤口，已经使用所谓的高压氧疗法(HBO)。在这种治疗中，将患者放置于加压室内，使他们经受一段时间的约3bar的纯氧的超压(C.D.Müller et al.,Hartmann Wund Forum1(1999),17-25)。实际上，通过该方法可以加快伤口的愈合。然而，效果会随着治疗次数而降低。