[发明专利]胰腺β-细胞增殖的调节

说明书

相关申请

本申请要求2011年6月10日提交的美国临时申请系列号61/495,868和2012年3月21日提交的美国临时申请系列号61/613,856的权益，所述申请的教导通过参考以其整体并入本文。

政府支持

本申请利用国立卫生研究院（National Institutes of Health）授予的DK090781政府支持做出。美国政府在本发明中具有一定权利。

背景技术

β-细胞是位于胰岛中的一种类型的胰腺细胞，其制造和分泌胰岛素，胰岛素是一种控制血液中的葡萄糖水平的激素。β-细胞能够通过释放储存的胰岛素对血糖的增加作出快速响应，并在同时产生附加的胰岛素用于将来的需要。β-细胞的功能受损和/或数量减少与代谢疾病相关，所述代谢疾病包括糖尿病、肥胖症和其他疾病。

糖尿病是源自于多种致病因素并以空腹状态下血浆葡萄糖水平升高（高血糖症）为特征的疾病。存在两种主要形式的糖尿病：（1）胰岛素依赖型或1型糖尿病（也称为青少年糖尿病）和（2）非胰岛素依赖型或II型糖尿病（也称为NIDDM）。

1型糖尿病由胰腺β-细胞的损失引起的胰岛素缺乏造成，这通常是胰岛的自体免疫破坏的结果。因此，在患有1型糖尿病的患者中，由胰岛细胞产生的胰岛素的量过低，导致血糖水平升高（高血糖症）。患有1型糖尿病的患者一般需要终生胰岛素治疗，但是即使频繁地每日注射胰岛素，也难以充分控制血糖水平。已经开发了能够减少免疫系统介导的胰岛破坏的治疗；然而，由于人类β-细胞的再生相对缓慢，因此单独的这种治疗不是改善糖尿病病症的令人满意的手段。然而，这些疗法可以有利地与能够刺激β-细胞再生的治疗剂相组合。

在2型糖尿病患者中，肝细胞和肌细胞失去它们对正常血液胰岛素水平作出响应的正常能力（胰岛素抗性），引起高血糖水平。此外，II型糖尿病患者表现出β-细胞功能受损和β-细胞凋亡增加，引起总β-细胞团随时间的减少。最终，施用外源胰岛素在2型糖尿病患者中变成必需的。

治疗糖尿病的常规方法包括在1型糖尿病的情形中施用流体和胰岛素，以及在II型糖尿病中施用各种降血糖药剂。不幸的是，许多已知的降血糖药剂表现出不希望的副作用和毒性。因此，对于1型和2型糖尿病两者来说，需要开发能够刺激β-细胞增殖的药剂以用于治疗性方法和制剂。

发明内容

在一种实施方式中，本文描述的工作提供了一种用于增加需要的对象中胰腺β-细胞的增殖或复制的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的提高肝细胞癌相关蛋白TD26（TD26）的水平或活性的药剂，由此增加胰腺β-细胞的增殖或复制。这样的药剂可以通过例如提高所述对象中活性TD26的水平或通过提高所述对象中TD26的功能活性来发挥作用。

在一种实施方式中，本文描述了一种用于治疗或预防对象中与内源胰岛素水平降低相关的疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的提高肝细胞癌相关蛋白TD26（TD26）的水平或活性的药剂，由此在所述对象中增加胰腺β-细胞增殖并提高内源胰岛素水平。在一种实施方式中，所述药剂是TD26蛋白或其功能性部分或者编码TD26或其功能性部分的核苷酸序列。

还描述了一种用于治疗或预防对象中与内源胰岛素抗性相关的疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的提高肝细胞癌相关蛋白TD26（TD26）的水平或活性的药剂，由此在所述对象中增加胰腺β-细胞增殖并提高内源胰岛素水平。在一种实施方式中，所述药剂是TD26蛋白或其功能性部分或者编码TD26或其功能性部分的核苷酸序列。

在特定实施方式中，所施用的药剂提高所述对象中内源TD26的水平。在一种情况下，所述药剂提高TD26的表达。在另一种情况下，所述药剂增加TD26的分泌。在另一种情况下，所述药剂提高TD26的稳定性，或者防止或以其他方式减缓TD26的降解。应该认识到，本发明设想了能够提高所述对象中TD26的水平或增加TD26半衰期的任何药剂。