[发明专利]HIV感染的预防和治疗

说明书

交叉引用

本申请要求于2011年6月29日提交的美国临时专利申请序列号61/502,475的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及免疫学、感染性疾病、病毒学、以及医学领域。更具体地说，本发明涉及用于预防和治疗由人免疫缺陷病毒（HIV）引起的感染的组合物和方法。

背景技术

HIV是一种逆转录病毒，其感染免疫系统的细胞，破坏或损害它们的功能。随着感染进展，免疫系统变得较弱，所以人变得更易感染癌和其他传染性病原体。HIV感染的最晚期是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。HIV是通过直接接触包含HIV的一种粘膜或一种体液（例如血液、精液、阴道分泌物、或母乳）传播的。该病毒是通过无保护的性交（肛门的或阴道的），受污染的血液的输血，共用受污染的针头，以及在怀孕、分娩和母乳喂养期间在一个母亲和她的婴儿之间进行传播的。根据UNAIDS估算，在2009年存在大约3330万HIV/AIDS感染者，大约260万人新感染HIV，并且180万死于AIDS。

已证实治疗HIV感染是充满困难的。已开发并使用了一系列的抗逆转录病毒药物，具有不同程度的成功。抗逆转录病毒疗法（ART）可以减缓该疾病的进程，但不存在针对HIV AIDS的治愈法或疫苗。WHO和UNAIDS估算在2009年至少1460万人需要抗逆转录病毒疗法。截止到2009年底，超过3000万受感染的人生活在低收入和中等收入国家，在那里获得治疗是受限的。让人担忧的是，在这些地区仅有525万人已接受了抗逆转录病毒疗法。

目前针对HIV感染的治疗方案是高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）。HAART由核苷类似物逆转录酶抑制剂加一种非核苷反转录酶抑制剂或一种蛋白酶抑制剂的组合组成。HAART已显著地减缓了该疾病的进展，提高了患者的生活质量，并且在许多情况下显著地降低了它们的病毒载量。然而，它不治愈该疾病，一旦该治疗停止也不预防该疾病的复发。超过百分之五十的患者遭受归因于HAART的严重的副作用诸如脂肪代谢障碍、血脂异常、胰岛素耐受、以及心血管风险。这种长期疗法成功的障碍包括：药物方案中的不遵守和不坚持、获取医疗服务的不充分、精神疾病、药物滥用、以及缺乏社会支持。即使进行HAART，HIV患者还患有癌症、肾病、心血管疾病、骨质疏松症、神经中枢失调，并且也不清楚这些症状是否归因于该疾病或该HAART治疗本身。

对HAART的耐药性是妨碍治疗成功的一个新发展。在20个国家进行的调查显示3.7%的总体传播耐药性比率。HIV的耐药菌株在其已变得耐受的药物的存在时继续复制。在导致治疗失败和最终耐药性的许多因素中有患者和医务人员之间不充分的了解、不是最理想地遵守治疗方案、药物缺货以及不充分的患者监控机制。然后患者将需要一种第二线方案，其通常比第一线治疗昂贵至少六倍。

正在研制不同的治疗途径来靶向HIV病毒。这些包括a)通过化学或生物学方法（诸如吞噬作用）捕获病毒；b)破坏病毒复制所必须的蛋白质（诸如gp120、gp41）、基质、衣壳或逆转录酶；c)使用化学品或蛋白质以结合停靠蛋白gp120或CD4受体；d)抑制生物化学途径；以及e)靶向被感染的细胞。这些中的大部分是在试验阶段并且极少数已达到临床试验。

免疫疗法途径大多集中在疫苗开发上。为什么开发针对HIV的疫苗与其他疫苗不同存在几种原因：主要有a)大部分疫苗防卫疾病本身，但在这种情况下，HIV病毒会在引起疾病征兆或症状之前潜伏许多年；b)杀死的病毒不是免疫原性的并且使用一种活的减弱病毒造成严重的风险；c)大多其他疫苗是防卫一种非频发的感染，而对HIV感染高风险的个体将很可能很经常地遭遇该病毒；并且d)HIV感染本身是免疫抑制的。

在设计HIV疫苗中存在许多技术难题。这些困难归于HIV包膜蛋白的高变异性，其中这些优势表位最易受到突变和翻译后修饰的影响。用于疫苗生产的合成肽可采取与它们在天然蛋白质内的构象不同的构象。另外，用于疫苗开发的HIV分离物是高可变性的并且包括许多不同的具有高度遗传趋异的分化枝。