[发明专利]用于肽分子和多肽分子的受控释放的基质组合物

说明书

发明领域

本发明提供用于肽分子的受控释放的、包括脂质饱和的基质和与PEG结合的肽分子的组合物，所述脂质饱和的基质包括生物相容的聚合物。本发明还提供产生基质组合物的方法和利用基质组合物以提供肽活性分子的受控释放的方法。

发明背景

在过去的几十年中不同的肽类或蛋白质类的潜在的治疗或诊断效果已被集中研究，且多种疾病和临床病症通过施用这种药物活性剂来治疗。然而，肽分子的使用的技术障碍是对它们的递送及持续释放和/或受控释放的实用的、有效的和安全的手段的需求。

用于生物活性剂，特别是治疗剂的基于脂质的递送系统在药物科学领域中是众所周知的。通常，它们被用于配制具有差的生物利用度或高毒性或两者兼具的剂。在已获得接受的普遍的剂量形式中有包括小的单层囊泡、多层囊泡及许多其他类型的脂质体的许多不同类型的脂质体；包括油包水乳液、水包油乳液、水包油包水双乳液、亚微米乳液、微米乳液的不同类型的乳剂；胶束和许多其他疏水性药物载体。基于脂质的递送系统的这些类型可以是高度专门化的以允许靶向递送或减小毒性或增加代谢稳定性等等。在数天、数周和更长的范围内的生物活性剂的延长释放不是通常与体内基于脂质的递送系统关联的特征。

理想地持续释放药物递送系统应当展示由使用的特定赋形剂的类型和比例容易地控制的动力学特征和其他特征。有利地，持续释放药物递送系统应当为亲水性药物、两亲性药物以及疏水性药物提供提供解决方案。

长期以已理解的是，以不提供受控释放的方式施用治疗剂可导致其水平的大幅振荡，有时达到可以中毒或产生不期望的副作用的浓度，且在其他时候下降至治疗功效所要求的水平以下。使用用于受控释放的设备和/或方法的主要目标是在治疗剂的全身水平方面产生更大的控制。

已经展开了针对实现治疗剂的受控释放的不同的策略。通过受控扩散来释放是这些策略中的一个策略。不同的材料已被用于制造扩散受控的缓慢释放装置。这些材料包括不可降解的聚合物比如聚二甲基硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和甲基丙烯酸羟烷基酯以及可降解的聚合物，在其中有乳酸/乙醇酸共聚物。由乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制成的微孔膜已被用于蛋白质的释放，提供高的释放能力。

受控释放的另外的策略涉及化学受控的持续释放，其要求从治疗剂所固定到的基材上的化学分裂，和/或剂所固定到的聚合物的生物降解。这种分类还包括受控的非共价分解，其涉及由剂的分解引起的释放，所述剂通过非共价结合被暂时地键合至基材。这种方法特别好地适合于蛋白质或多肽的受控释放，所述蛋白质或多肽是能够形成给予蛋白质与合适的基材的稳定但不永久的附接的多个非共价键、离子键、疏水键和/或氢键的大分子。

理想地持续释放药物递送系统应当展示由使用的特定的赋形剂的类型和比例容易地控制的动力学和其他特征。有利地，持续释放药物递送系统应当为亲水性药物、两亲性药物以及疏水性药物提供解决方案。

本发明的发明人的国际专利申请公布第WO2010/007623号和第WO2011/0072525号提供了用于一种或多种活性成分的延长释放的组合物，其包括由可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物或嵌段共聚物形成的脂质饱和的基质，所述嵌段共聚物包括不可生物降解的聚合物和可生物降解的聚合物。产生基质组合物的方法和利用基质组合物以在需要其的受治疗者身体中提供活性成分的受控释放的方法也被公开。

尽管本领域中近已取得了进展，但是对适合于实现从多个药物活性剂的脂质饱和的聚合基质中持续释放或程序化释放或受控释放，优选地实现其与相同或另外的活性剂的快速释放的结合的改进的药物组合物存在需要。

发明概述

本发明提供用于肽分子的受控释放的、包括脂质饱和的基质和与PEG结合的肽分子的组合物，所述脂质饱和的基质包括生物相容的聚合物。基质组合物特别适合于肽分子的局部递送或局部应用。本发明还提供产生基质组合物的方法和利用基质组合物以提供生物活性肽分子的受控释放和/或持续释放的方法。

本发明部分地基于如下的意外发现：存在于有机溶剂溶液（还包括聚乙二醇（PEG））中的肽、多肽或蛋白质且特别是极性肽分子可以有效地装载到包括至少一种生物相容的聚合物的基于脂质的基质中，其中聚合物可以是可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物或其组合。另外，肽分子可以以受控的方式和/或延长的方式从基质中释放。

本发明的基质组合物相对于目前为止已知的用于生物活性肽分子的递送的组合物和基质是有优势的，因为其将生物活性分子至细胞或组织的有效的局部递送与所述分子的受控释放和/或持续释放结合。