[发明专利]具有免疫原性较小的T细胞和/或B细胞表位的假单胞菌外毒素A

权利要求书

1.假单胞菌外毒素A(PE)，其氨基酸序列具有氨基酸残基的取代和缺失，其中所述缺失是如通过参照SEQ ID NO:1限定的氨基酸残基1-273和285-394的缺失，并且所述氨基酸残基的取代由以下组成:

(i)(a)丙氨酸对氨基酸残基R427的取代；

(b)丙氨酸对氨基酸残基R458的取代；

(c)丙氨酸对氨基酸残基R467的取代；

(d)丙氨酸对氨基酸残基R490的取代；

(e)丙氨酸对氨基酸残基R505的取代；

(f)丙氨酸对氨基酸残基R538的取代；和

(g)丙氨酸对氨基酸残基D463的取代，或

(ii)(a)丙氨酸对氨基酸残基R427的取代；

(b)丙氨酸对氨基酸残基R467的取代；

(c)丙氨酸对氨基酸残基R490的取代；

(d)丙氨酸对氨基酸残基R505的取代；

(e)丙氨酸对氨基酸残基R538的取代；和

(f)丙氨酸对氨基酸残基D463的取代，

其中参照SEQ ID NO:1限定氨基酸残基D463，R427，R458，R467，R490，R505和R538。

2.嵌合分子，其包含缀合或融合的(a)靶向模块和(b)权利要求1的PE。

3.权利要求2的嵌合分子，其中所述靶向模块是单克隆抗体。

4.权利要求3的嵌合分子，其中所述单克隆抗体特异性结合选自下组的细胞表面标志物：CD19，CD21，CD22，CD25，CD30，CD33，CD79b，转铁蛋白受体、EGF受体、间皮素(mesothelin)、钙粘着蛋白、和Lewis Y。

5.权利要求2的嵌合分子，其中所述靶向模块是选自下组的抗体及其抗原结合部分：B3，RFB4，SS，SS1，MN，MB，HN1，HN2，HB21，MORAb-009，HA22。

6.权利要求2的嵌合分子，其中所述靶向模块是HA22的抗原结合部分。

7.核酸，其包含编码权利要求1的PE的核苷酸序列。

8.重组表达载体，其包含权利要求7的核酸。

9.宿主细胞，其包含权利要求8的重组表达载体。

10.细胞群体，其包含至少一种权利要求9的宿主细胞。

11.药物组合物，其包含(a)权利要求1的PE和(b)药学可接受的载体。

12.权利要求1的PE在制造用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的药物中的用途。

13.权利要求1的PE在制造用于抑制靶细胞生长的药物中的用途。

14.权利要求13的用途，其中所述靶细胞是癌细胞。

15.权利要求13的用途，其中所述靶细胞表达选自下组的细胞表面标志物：CD19、CD21、CD22、CD25、CD30、CD33、CD79b、转铁蛋白受体、EGF受体、间皮素、钙粘着蛋白、和Lewis Y。

16.产生权利要求1的PE的方法，其包括(a)重组表达所述PE，和(b)纯化所述PE。

17.产生权利要求2的嵌合分子的方法，其包括(a)重组表达所述嵌合分子，和(b)纯化所述嵌合分子。

18.产生权利要求2的嵌合分子的方法，其包括(a)重组表达权利要求1的PE，(b)纯化所述PE，和(c)将靶向模块与纯化的PE共价连接。