[发明专利]用于含有消化酶的组合物的溶出度测试的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于通过荧光光谱法测量在溶出介质中从固体组合物释放的消化酶的量的方法。本发明还涉及一种用于测量包含胰脂肪酶的固体组合物的溶出度和耐胃液性（gastroresistance）两者的组合方法。

发明背景

一种固体药物组合物或剂型，如一种片剂或胶囊，总体上是由有效成分和赋形剂的混合物组成的。在口服给药之后，来自一种固体组合物形式的一种有效成分（药物）的吸附的可再现性取决于若干因素，如该药物从该组合物的释放以及在生理条件下该药物的溶出或溶解。由于该药物从该组合物的释放和该药物的溶出或溶解的关键性质，溶出度试验与药物的体内性能预测是高度相关的。药物审批机构如FDA和EMA经常需要药物公司测定任何新药物组合物的药物释放特征，以便得到批准。这些试验还可以被要求作为USP质量参数，以评估药物组合物的批次间质量，以便验收产品、免除生物等效性要求或支持针对除了推荐以外的生物等效性要求的请求。

已经开发了用于实施这些体外溶出度试验的各种方案，并且这些方案常规地应用于产品开发和质量控制两者。大多使用推荐的概略方法与设备来实施药物溶出度测试，如美国药典和欧洲药典，例如USP 34<711>和EP7.2,2.9.3。典型地在此类试验中使用的溶出介质是例如水和缓冲液，如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。基于不同搅拌方法的不同类型的溶出度仪是可商购的，并且被这些概略方法所认可。这些溶出度仪包括：桨式、篮式、流通式以及往复式圆筒。虽然提取步骤（方案）和溶出度仪不同，所有的药物溶出度试验方法都涉及将该药物组合物或剂型放入置于一种溶出介质中，并且对该溶出介质施用某种搅拌，以便促进试验药物的崩解和溶出。

溶出介质以及用于确定在该溶出介质中的释放的药物的量的检测方法取决于（的选择是根据）该药物的化学性质，并且物理和稳定性考虑因素在做出这些适当选择中也是非常重要的。

包含在USP专论，胰脂肪酶延迟释放胶囊中的用于确定从药物口服剂型如胰脂肪酶延迟释放胶囊中释放消化酶的试验是基于对脂肪酶活性的特异性测量。这种方法需要的分析时间长，并且受到若干缺点的影响。主要缺点是在溶出介质中，更准确地说在肠级缓冲（pH6.0）溶出介质中的标记脂肪酶的不稳定性；需要确立脂肪酶降解的程度，并且然后将校正因子引入至溶出度计算中，以考虑在试验期间的脂肪酶活性损失。而且，该方法的复杂性（在试剂/底物制备和分析测定两者中）显著增加了结果的变异性，并且使实验室内/间结果的再现性恶化。而且，脂肪酶测定具有窄的线性范围（8-16USP单位/mL）：这代表显著的限制，因为测定仅仅覆盖范围在6,400与12,800USP UI/个胶囊之间的胶囊强度，并且因此不能进行单个单位测试方法。在当前方法中的长分析时间限制了使用它用于确定多点溶出特征曲线的可能性。

没有描述如何克服这些缺点以便用于确定消化酶从一种固体组合物的释放的方法/步骤。

可以向患有胰腺外分泌功能不全（EPI）的患者给予消化酶如胰脂肪酶和其他胰酶产品（PEP）；消化酶补充剂的给予允许患者更有效地消化他们的食物。

胰腺外分泌功能不全（EPI）（FDA估计超过200,000名美国人患有这种疾病）涉及一种生理失调，其中个体由于缺乏由他们的胰腺产生的消化酶而不能适当地消化食物。这种消化酶损失导致失调，如营养素的消化不良和吸收不良，这些失调导致营养不良和与之相关联的其他随之发生的所不希望的生理状况。这些失调对于患有囊性纤维化（CF）和其他损害胰腺外分泌功能的病症（如胰腺癌、胰腺切除术、以及胰腺炎）的那些患者是常见的。如果不治疗，饮养不良可能危及生命，特别是在婴儿和CF患者的情况下，并且失调能够导致生长受损、免疫应答受损以及预期寿命缩短。

可以给予消化酶如胰脂肪酶和其他胰酶产品（PEP）以至少部分地补救EPI。这些被给予的消化酶为患者能够更有效地消化他们的食物做好了准备。

胰酶（已经用于EPI的治疗中，以补偿丧失的消化功能）已经被使用了60年以上。它们的使用直到最近也不是对基于安全性和功效的药物审批、以及制造控制进行管理的主题性现代监管指引。最近，胰酶替代治疗已经成为US和欧洲监管机构倡议的主题，这些倡议要求已上市的胰酶产品通过当前的药物审批过程，以便仍然进行销售。胰脂酶（）、得每通（）和胰脂肪酶（）是成功通过由FDA设立的过程的三种产品，并且被批准在美国上市。在其他地区/国家，相似的倡议迄今仍然在继续或者尚未实行，各种胰酶产品仍然是可获得的。