[发明专利]抗TIE2抗体及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及抗体及其抗原结合片段，所述抗体对于人Tie2是特异性的。

背景

血管发生是由此形成新血管的生物学过程。异常的血管发生与严重的疾病包括例如增殖性视网膜病、类风湿关节炎和牛皮癣相关。此外，充分确定血管发生对于肿瘤生长和维持是关键性的。Tie2是单跨膜酪氨酸激酶受体，其已经被定位于形成血管的内皮细胞上并且已经显示出在血管发生中起作用。Tie2配体包括血管生成素（例如Ang1、Ang2、Ang3和Ang4）。在有利于限制或阻断血管发生的环境下，预期阻断Tie2和其配体中的一种或多种之间的相互作用具有有益的治疗作用。

针对Tie2的抗体例如在美国专利号6,365,154和6,376,653中提及。尽管如此，本领域中存在这样的新分子的需要，所述新分子能够结合Tie2，尤其所述新分子是能够阻断Tie2与一种或多种Tie2配体诸如Ang2的相互作用的抗Tie2抗体。此类分子将用于多种治疗和诊断目的。

发明简述

本发明提供结合人Tie2的抗体。本发明的抗体尤其用于抑制Tie2介导的信号传递并用于治疗由Tie2活性和/或信号传递引起的或者与Tie2活性和/或信号传递相关的疾病和病症。根据某些实施方案，本发明的抗体阻断Tie2和Tie2配体中的一种或多种诸如Ang1、Ang2、Ang3和/或Ang4之间的相互作用。

本发明的抗体可以是全长的（例如，IgG1或IgG4抗体）或者可以仅包含抗原结合部分（例如，Fab、F(ab’)₂或scFv片段），并且可以被修饰以影响功能性，例如以消除残留的效应子功能(Reddy等,2000,J.Immunol.164:1925-1933)。

本发明提供与如本文所述的任一示例性抗Tie2抗体具有基本上相同结合特征的抗Tie2抗体。本发明包括产生本文所述的抗Tie2抗体的细胞系。作为非限制性实例，产生示例性抗体H1M2055N和H2aM2760N的细胞系在2011年12月2日在按照布达佩斯条约的条款下保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC),10801University Blvd.,Manassas,Va.20110-2209。已为保藏的细胞系指定以下保藏号：PTA-12295(H1M2055N)和PTA-12296(H2aM2760N)。

本发明提供编码本文所述的示例性抗Tie2抗体的核酸分子。携带本发明的核酸的重组表达载体以及已引入此类载体的宿主细胞也包含在本发明中，所述载体和宿主细胞作为在允许产生抗体的条件下通过培养所述宿主细胞来产生抗体并且回收所产生的抗体的方法。

本发明包括抗体及其抗原结合片段，其包含在任何本文所述的示例性抗Tie2抗体（包括由保藏的细胞系PTA-12295和PTA-12296产生的抗体）内发现的重链和轻链CDR氨基酸序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。本发明还包括抗体及其抗原结合片段，其包含在本文所述的任意示例性抗Tie2抗体（包括由保藏的细胞系PTA-12295和PTA-12296产生的抗体）内发现的重链和轻链可变域氨基酸序列(HCVR和LCVR)。

本发明包括本文所述的具有修饰的糖基化模式的任何示例性抗Tie2抗体。在一些应用中，去除不需要的糖基化位点的修饰、或者抗体缺少寡糖链中存在的岩藻糖部分例如以增加抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）功能可以是有用的（见Shield等(2002)JBC277:26733）。在其他应用中，可以进行半乳糖基化修饰以修饰依赖补体的细胞毒性（CDC）。

在另一方面，本发明提供包含如本文所述的抗Tie2抗体和可药用的载体的药物组合物。在相关方面，本发明描述了组合物，其包含抗Tie2抗体和第二治疗剂的组合。可以有利地与抗Tie2抗体组合的示例性试剂包括但不限于抑制抗Tie2活性的其他试剂（包括其他抗体或其他抗体的抗原结合片段、肽抑制剂、小分子拮抗剂等）和/或干扰Tie2上游或下游信号传递的试剂。