[发明专利]联合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及癌症联合治疗的领域。

发明背景

癌症是一种困扰着全球的破坏性疾病。据估计有二分之一的男性和三分之一的女性在他们一生中都将患上某种形式的癌症。

有趣的是，近期已确定，不管不同癌症类型之间的表型变异性，有限数量遗传因子的微扰都足以诱导许多不同类型的人体细胞发生细胞转化(综述见Zhao et al., Trends Mol Med, 2004, 10: 344 -350)。实验表明Ras和端粒酶(TERT)的激活，随同肿瘤抑制蛋白p53和成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)的失活一起，能无限增殖(immortalize)多种人体细胞类型，其随后在响应蛋白磷酸酶2A (PP2A)的抑制作用中可转化为致瘤状态(Mumby, Cell,  2007, 130(1):21-24；Westermarck and Hahn, Trends Mol. Med., 2008, 14(4):152-160；Zhao et al.,Trends Mol Med, 2004, 10: 344-350)。因此，这些普通的遗传因素可被视为癌症发展的主调节因子(Zhao et al.,Trends Mol Med, 2004, 10: 344-350)。

PP2A是一种广泛存在的蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSP)，其发挥一种三聚体蛋白复合物的作用，该复合物由一个催化亚单位(PP2Ac或C)、一个支架亚单位(PR65或A)和其中一个可选择的调节B亚单位组成。如上所述，近期实验证据已充分确定，PP2A活性的抑制是人体细胞转化的先决条件(综述见Westermarck和Hahn, Trends Mol. Med., 2008, 14(4):152-160)。然而，很少有人知道关于体内调节PP2A复杂组成和/或活性的机制。识别PP2A抑制机理可能为开发新类别的重新激活PP2A肿瘤抑制活性的癌症治疗剂提供机遇。这种想法与针对通过小分子(如Nutlin-3)来重新激活P53的肿瘤抑制活性的癌症治疗方法(Vassilev et al., Science, 2004, 303:844-48)类似。

蛋白磷酸酶甲酯酶1 (methylesterase 1) (PME-1)已被确定为是一种与癌症相关的PP2A-互作蛋白(interacting protein) (Puustinen et al., Cancer Res., 2009, 69:2870-2877)。早期的生化研究已确定PME-1为一种蛋白质，其可通过其酶促用于催化PP2Ac亚单位上保存的亮氨酸309的脱甲基化所需要的甲基酯酶活性而抑制PP2A活性(Janssens et al., Trends Biochem. Sci., 2008, 33:113-21)。PME-1抑制PP2A活性的另一种机制通过PME-1-PP2A复合体的结构分析提出，该结构分析证实PME-1直接与PP2Ac亚单位的催化裂隙结合(Xing et al., Cell, 2008, 133:154–163)。然而，PME-1的功能相关性或其在细胞信号调控中的作用并未得到确定。已报道PME-1表达与人胶质母细胞瘤(GBM)的进展、和与增殖，以及与病人GBM样本中的ERK MAPK通路的活性有关。实验表明，通过siRNA的PME-1抑制作用抑制ERK通道活性和恶性肿瘤细胞的生长(Puustinen et al., Cancer Res., 2009, 69:2870-2877)。然而，尽管其对恶性肿瘤细胞生长的抑制具有强有力的作用，但是PME-1的缺失不能诱导有效的细胞死亡(Puustinen et al., Cancer Res., 2009, 69:2870-2877)。

细胞杀伤和/或细胞凋亡是癌症治疗疗法的优选终点。另一方面，或者固有的或者获得性的耐药性是与目前所用化学疗法相关的主要问题。因此，虽然至少一些潜在的恶性肿瘤机制已被揭示，但是在过度增殖性疾病及特别是癌症的药物开发领域仍存在着需求。

发明简述

本发明基于在高增殖性细胞中在细胞凋亡水平上PME-1基因沉默和某些小分子化学药物的一种惊奇的、协同效应。

因此，在一方面，本发明提供一种作为药物的PME-1沉默和具有通式(I)的化学化合物的组合：

R’是H或烷基；

R’’是H或烷氧基；

R1和R2是H或一起形成氧代；

R3和R4独立地是H、OH或一起形成氧代；