[发明专利]转换共刺激受体

说明书

本发明大体上涉及一种融合蛋白，所述融合蛋白当展示在细胞上时可以将细胞中的阴性信号转变成阳性信号。所述融合蛋白是一种嵌合蛋白，其中所述蛋白包括至少两个结构域，其中第一结构域是与阴性信号相关联的多肽，且第二结构域是与阳性信号相关联的多肽。因此，本发明涵盖能够将阴性信号转换为阳性信号以增强免疫应答的转换受体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年7月29日提交的美国专利申请系列号61/513,259的优先权，该申请的内容整体通过引用并入本文。

本发明背景

免疫系统的一般原理是T细胞感知其微环境，然后取决于它们所感知的信号，或是被激活或是被抑制。CD28基因家族由传递阳性信号的2个基因(CD28和ICOS)，以及递送阴性信号的3个基因(CTLA4、PD-1和BTLA)组成(Riley等人,2005,Blood105:13-21)。PD-1的配体是PDL1和PDL2。众所周知，PD-1配体经常在肿瘤微环境中表达，并且T细胞上的PD-1与PDL1或PDL2的接合可以导致T细胞失活。

此时，防止由PD-1或BTLA配体递送的阴性信号的仅有方式是得到与PD-1或BTLA结合的拮抗性抗体或融合蛋白，这是一种现在正在早期临床试验中测试的方式(Cheever等人,2008,Immunol Rev222:357-68)。另一方式将是得到可能抑制PD-1信号转导或BTLA信号转导的小分子化合物。当前防止PD-1灭活T细胞的方式是用PD-1拮抗性抗体对患者进行全身治疗。

上述方式两者均具有局限性，因为驻留在肿瘤微环境以及整个免疫系统中的T细胞都免于所述全身治疗所导致的灭活，并且预期这会在一些患者中导致自身免疫或全身炎症反应综合征(Beck等人,2006,J Clin Oncol24:2283-9；Blansfield等人,2005,JImmunother28:593-8；Dougan等人,2009,Annual Review of Immunology27:83-117)。

因此，在本领域中对于用于过继疗法的有效形式的组合物和方法存在迫的需求。本发明解决了这种需求。

发明概述

本发明提供了这样的融合蛋白，其包含第一结构域和第二结构域，其中第一结构域是与阴性信号相关联的多肽，第二结构域是与阳性信号相关联的多肽。

在一个实施方案中，第一结构域是与阴性信号相关联的多肽的胞外结构域的至少一部分，第二结构域是与阳性信号相关联的多肽的胞内结构域的至少一部分。

在一个实施方案中，所述融合蛋白还包含跨膜结构域。在另一个实施方案中，所述跨膜结构域是与阴性信号相关联的多肽的跨膜结构域或与阳性信号相关联的多肽的跨膜结构域。

在一个实施方案中，与阴性信号相关联的多肽选自CTLA4、PD-1和BTLA。

在一个实施方案中，与阳性信号相关联的多肽选自CD28和ICOS。

本发明还提供了被改造以表达融合蛋白的细胞，所述融合蛋白包含第一结构域和第二结构域，其中所述结构域是与阴性信号相关联的多肽，所述第二结构域是与阳性信号相关联的多肽。

在一个实施方案中，所述细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR包含特异性抗体的抗原识别结构域和CD3-ζ链的胞内结构域。

本发明还提供了这样的载体，其包含第一结构域和第二结构域，其中所述第一结构域是与阴性信号相关联的多肽，所述第二结构域是与阳性信号相关联的多肽。

本发明提供了治疗癌症患者的方法。在一个实施方案中，方法包括向所述患者施用被遗传改造以表达融合蛋白的T细胞，融合蛋白包含第一结构域和第二结构域，其中第一结构域是与阴性信号相关联的多肽，且第二结构域是与阳性信号相关联的多肽。