[发明专利]新嘧啶衍生物和包含其作为活性成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及选自新嘧啶衍生物或其可药用盐的化合物以及包含该化合物作为活性成分的药物组合物，所述化合物用于抑制1型二酰基甘油O-酰基转移酶(diacylglycerOl O-acyltransferase type1，DGAT1)的活性。背景技术

甘油三酯或三酰基甘油代表了真核生物中储存能量的主要形式。在哺乳动物中，这样的化合物的合成主要在小肠、肝和脂肪细胞中进行。甘油三酯或三酰基甘油的主要作用包括膳食脂肪的吸收、新合成的脂肪酸的包装和在脂肪组织中的储存(参见Subau_ste和B_urant，Endocrine＆Metabolic Disorders(2003)3，263-270)。

二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)也被称为甘油二酯酰基转移酶，它是甘油三酯合成中的关键酶。在由1，2-二酰基甘油(DAG)和长链脂酰辅酶A作为底物合成三酰基甘油中，DGAT催化最终的、限速的步骤。因此，DGAT在细胞的DAG代谢中起着必不可少的作用，并且对于甘油三酯产生和能量储存稳态非常重要(参见Mayorek等，European JournalofBiochemistry(1989)，182，395-400)。

由甘油三酯代谢的失衡(吸收和从头合成二者)引起的过度生物累积可导致多种疾病的发病。这样的疾病包括肥胖、胰岛素抵抗综合征、II型糖尿病、血脂异常、代谢综合征(x综合征)以及冠心病(参见Kahn，Nature Genetics(2000)25，6-7；Yanovski，New England Journal o厂Medicine(2002)346,591-602)；Lewis等，Endocrine Reviews(2002)23，201；Brazil，Nature Reviews Drug Discovery(2002)1，408；Malloy和Kane，AdvancesinInternal Medicine(2001)47,111；Subauste和Burant，Endocrine&MetabolicDisorders(2003)3，263-270；以及Yu和Ginsberg，Annals o厂MedicinE(2004)6，252-261)。因此，能够通过抑制或降低DGAT酶的活性来减少由DAG合成甘油三酯的化合物将有作为治疗剂用于治疗与甘油三酯之异常代谢有关的疾病的价值。

已知的_DG_AT抑制剂包括：二苯并氧氮杂革酮(q啦吾久［.硎更芒)(参见R_amh_arack等，EPl219716和Burr_ows等，第26届Nati_on_alM_edi_cinalChemistr_ySymo_posium(1998)海报C-22)、经取代的氨基-嘧啶并-噁嗪(参见F0x等，WO2004/047755)、查尔酮(例如黄腐酚)(参见Tabata等，Phytochemistry(1997)46，683.687；和CatSatSChi等，Journal妒Nutrition(2004)134，1340.1346)、经取代的磷酸苄酯(参见Kurogi等，JournalofMedicinalChemistry(1996)39，1433.1437；Goto等，ChemidtryandPh armaceuticalBulletin(1996)44，547.551；Ikeda等，ThirteellthInternatiolla／SYmposiumon／4thetsclerosis(2003)，摘要2P.0401；以及Mi_yata等，JP2004-067635)、芳基烷基酸衍生物(参见smith等，WO2004/100881和US2004/0224997)、呋喃和噻吩衍生物(参见WO2004/022551)、吡咯并[1，2b]哒嗪衍生物(参见F0x等，wo2005/103907)以及经取代的磺酰胺(参见B_udd H_aeb_erl_ein和B_uck_ett，Wo2005／044250)。