[发明专利]抗备解素抗体和其应用

说明书

发明背景

补体系统提供对侵入病原体的第一道宿主防御。补体还在人类炎性疾病中起致病作用。补体系统的激活通过三种不同途径发生：经典途径(CP)、凝集素途径(LP)和旁路途径(AP)。CP由抗原抗原-抗体结合启动。当甘露糖-结合凝集素(MBL)与微生物上的表面糖分子相互作用时，LP被触发。两条途径的激活导致CP C3转变酶C4b2a的装配，虽然还可发生MBL-相关的丝氨酸蛋白酶引起的C3的直接分裂。AP是自我放大环路，由AP C3转变酶，C3bBb驱动。AP激活可继发于CP或LP激活而发生，或独立启动。在后者的情况中，低水平自发的C3‘空转（tick-over）’产生最初的C3bBb，其在缺少足够调节的情况下迅速传播AP。因此，通常假定非自我表面上没有或具有不足量负调控的AP激活被认为是省缺（default）过程，而自体细胞通常在多种膜结合和流体相补体抑制蛋白的帮助下避免该结果。在某些情况下，改变的、损坏的或应激的自体细胞和组织还可激活AP和引起炎性损伤。

与众多抑制蛋白的存在不同，血浆蛋白备解素是唯一已知的补体激活级联的正调节子。备解素是大约53kDa的血浆糖蛋白，估计的血液浓度为5-10μg/ml。它大部分作为固定比率的二聚体、三聚体和四聚体以头尾构象存在。目前对备解素功能持有的观点是其通过延长新生的C3bBb转变酶的半衰期而促进AP激活。根据该观点，备解素在AP激活中起促进但不是必需的作用。由于CP和LP的激活将不变地触发AP放大环路，所以期望备解素还将间接促进CP-和LP-介导的补体激活。因此，基于本发明之前的普遍知识，不可能将备解素视为有吸引力的抗补体治疗靶，因为它缺少特异性并且不是补体激活必不可少的。

虽然所有三种补体激活途径都有助于宿主对抗微生物感染，但是最近的研究已显示人类中补体-介导的病理学，如年龄相关的黄斑变性、非典型溶血性尿毒性综合征、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、风湿性关节炎、变应性哮喘和缺血再灌注损伤，主要由AP介导。因此，本领域仍然对抗补体组合物和通过选择性地抑制AP同时不影响CP和LP以对抗病原体和保护宿主不受感染来治疗人类炎性疾病的方法存在需求。目前的发明实现该需求。

概述

本发明涉及抗备解素抗体和利用抗备解素抗体抑制补体旁路途径(AP)的方法。

在一个实施方式中，本发明是包括特异地结合备解素的抗体的组合物。在优选实施方式中，备解素是人备解素。在一些实施方式中，本发明的抗体是单克隆抗体。在一些实施方式中，本发明的抗体是人源化抗体。在一些实施方式中，本发明的抗体是嵌合抗体。

在一个实施方式中，本发明的抗体包括选自以下的至少一个CDR：VH-CDR1：SEQ ID NO:3；VH-CDR2：SEQ ID NO:4；VH-CDR3：SEQ ID NO:5；VL-CDR1：SEQ ID NO:8；VL-CDR2：SEQ ID NO:9；和VL-CDR3：SEQ ID NO:10。在另一个实施方式中，本发明的抗体包括重链——包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明的抗体包括轻链——包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在另一个实施方式中，本发明的抗体包括重链——包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列——和轻链——包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明的抗体特异地结合这样的表位，其包括SEQ ID NO:52的至少一个氨基酸。

在一个实施方式中，本发明的抗体包括选自以下的至少一个CDR：VH-CDR1：SEQ ID NO:13；VH-CDR2：SEQ ID NO:14；VH-CDR3：SEQ ID NO:15；VL-CDR1：SEQ ID NO:18；VL-CDR2：SEQ ID NO:19；和VL-CDR3：SEQ ID NO:20。在另一个实施方式中，本发明的抗体包括重链——包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明的抗体包括轻链——包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。在另一个实施方式中，本发明的抗体包括重链——包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列——和轻链——包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明的抗体特异地结合这样的表位，其包括SEQ ID NO:53的至少一个氨基酸。