[发明专利]黄体酮拮抗剂

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及一类表现为纯的抗孕激素或表现为具有局部激动活性的抗孕激素的化合物（也被称为孕酮）的鉴别。已知纯的抗孕激素抑制癌症的生长以及其他增生性疾病，然而已经显示孕酮在子宫肌瘤和子宫内膜异位等的治疗中是有用的。本发明还涉及此类新颖化合物的制备工艺及其在治疗中的用途。

2.相关领域说明

在过去，已经假定黄体酮拮抗剂在乳腺癌的治疗中是具有潜在益处的，其中原发性损害包含雌激素受体和孕酮受体两者。在最近一项患有黄体酮受体阳性乳腺癌的大鼠模型的体内研究中，显示新的抗孕激素（普洛雷斯（Proellex），CDB-4124）的给予导致肿瘤尺寸的消退连同新的肿瘤形成的减少。图1示出了一系列已经显示在体外和体内有效的选择性黄体酮受体调节剂。原型（prototype）拮抗剂米非司酮（参见图1）由相信对其拮抗活性负责的19-去甲-4,9-二烯甾核、17α-丙炔基-17β-羟基官能度、以及11β-(4-二甲氨基)苯基官能团进行表征。虽然米非司酮是一种有力的黄体酮拮抗剂，但是由于其明显的糖皮质激素受体拮抗作用使得它的长期临床使用受限。随后由若干团体进行的研发已经导致若干新颖的比米非司酮更具活性并且相对于糖皮质激素拮抗作用被更多解离的黄体酮拮抗剂。一些值得注意的实例概述于上图1中并且包括奥那司酮、阿索立尼、ORG-33628、普洛雷斯、以及洛那立生（ZK-230211）。

图1描绘了若干已知的黄体酮受体调制剂和纯拮抗剂。

在这些实例中，洛那立生是最值得注意的，因为它展示出高的抗孕激素活性并且仅仅展示出边缘抗糖皮质激素作用。

虽然抗孕激素疗法在一些形式的癌症（包括乳腺癌）的治疗中已经是有效的，但是仍然存在对于研发更加有效的疗法的需要。

发明概述

在一个实施例中，一种黄体酮拮抗剂具有化学式(I)的结构：

其中

R¹是一个氢原子、直链C₁-C₅烷基、支链C₁-C₅烷基、C₃-C₅环烷基或卤素原子；

R²是一个氢原子、直链C₁-C₅烷基、支链C₁-C₅烷基、C₃-C₅环烷基或卤素原子；或

R¹和R²一起是亚甲基，

R³是一个氢原子、直链C₁-C₅烷基、支链C₁-C₅烷基、C₃-C₅环烷基或卤素原子；

R⁴是一个氢原子、直链C₁-C₅烷基、支链C₁-C₅烷基、C₃-C₅环烷基或卤素原子；或

R³和R⁴一起是一个额外的键或亚甲基，

R⁵是Y基或可任选地被Y取代的芳基，