[发明专利]具有噁唑并[5,4-b]吡啶环的羧酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有噁唑并[5,4-b]吡啶环的羧酸衍生物及其生理学上可接受的盐。

背景技术

在现有技术中已描述了结构相似的化合物(参见WO2009/154775)，其适于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式包括通过活化EDG1受体(所谓的超激动作用(superagonism))而引起EDG1信号途径的脱敏，其因而相当于EDG1信号途径的功能性拮抗作用。这种作用是全身性的：尤其是就淋巴细胞而言，EDG1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受侵袭的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(归巢增加)并且血浆中自由循环的淋巴细胞数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这对于WO2009/154775中所述的EDG1受体调节剂的作用机制而言是尤为必要的。

本发明的目的是提供表现出治疗上可用作用(therapeutically utilizable action)的化合物。所述目的具体地提供特别适于伤口愈合且具体用于治疗糖尿病患者中伤口愈合障碍的新颖化合物。除此之外，需要提供适于治疗糖尿病性足综合征(DFS)的化合物。

此外，需要实现EDG1受体信号途径的可重复活化，由此在药理学上允许EDG1信号途径的持久性活化。

发明内容

本发明因此涉及式I化合物：

其中X、Y、R¹、R²和R³如下文所定义。

式I化合物作用机理并非基于EDG-1信号途径的脱敏，且因此与WO2009/154775公开的作用机理完全相反。本发明还涉及式I化合物的制备方法，涉及它们的用途、尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。

与健康人相比，糖尿病患者伤口愈合延缓且感染率增加，尤其是对于长期高血糖症而言，这是由于例如血糖调节较差所致。其原因包括循环障碍，尤其是在小血管的区域中，所述障碍导致组织供氧和营养供应受损。另外，降低了角质化细胞、纤维母细胞和皮肤内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率。此外，具有降低的吞噬作用(吞入和破坏细菌)多种防御细胞(粒细胞)的活性受到了限制。高血糖水平的抗体(免疫球蛋白)对细菌的作用受到了限制。据此，糖尿病患者的伤口和感染需要特殊方式的护理。

Edg1受体为内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，其目前已鉴定出八个A型GPCR(G蛋白偶联受体)。该家族还可分为以下亚家族：1-磷酸-鞘氨醇(S1P)-激活的受体(5个成员)，以及通过溶血磷脂酸激活的受体(LPA；3个成员)。内源性配体S1P为多向性溶血磷脂，其通过激活Edg受体家族的GPCR作用于不同的细胞类型，所述Edg受体家族即Edg1(=S1P1)、Edg3(=S1P3)、Edg5(=S1P2)、Edg6(=S1P4)和Edg8(S1P5)。尽管S1P也公开作为细胞内信使，但S1P的多种细胞响应均由Edg受体的激活介导。S1P由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族产生且由不同的磷酸酶或分解酶降解。

已知的Edg1受体激动剂的适应症为例如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏保护、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病和呼吸系统疾病。

本发明提供了呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I为：

其中

X选自(C₁-C₆)-烷二基、(C₂-C₆)-烯二基、(C₂-C₆)-炔二基、(C₃-C₇)-环烷二基、(C₁-C₆)-烷二基氧基和(C₃-C₇)-环烷二基氧基；所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C₁-C₆)-烷二基氧基和(C₃-C₇)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；