[发明专利]激酶抑制剂多晶型物

权利要求书

1.一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使包含所述式I化合物的一种或多种非C型多晶型物的组合物暴露于溶剂系统持续一段充足时间，以将至少约50%总量的非C型多晶型物转化为所述式I化合物的C型；和

(ii)分离所述C型多晶型物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括水。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括THF或二噁烷。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包括包含有机溶剂和液态水的二元结晶系统。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述液态水按所述溶剂系统的体积计，以选自以下的量存在：约1%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95和100%。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述液态水按所述溶剂系统的体积计，以约85%到约95%之间的量存在。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种非C型多晶型物选自由以下组成的群组：A型、B型、D型、E型、F型、非晶型和其混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种非C型多晶型物包含至少50重量%A型多晶型物。

9.一种制备式I化合物的C型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈C型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(i)和(ii)中的至少一者在非无水条件下进行。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述非无水条件包括呈选自水蒸气和液态水的形式的水。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述非无水条件包括液态水。

12.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(ii)包括使所述式I化合物由单溶剂系统或由多溶剂系统再结晶。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述步骤(ii)包括使所述式I化合物由单溶剂系统再结晶。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述步骤(ii)包括使所述式I化合物由不含有二噁烷或THF的多溶剂系统再结晶。

15.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物；

其中步骤(ii)包括将所述式I化合物溶解于一种或多种溶剂中，去除残余固体物质以产生液体溶液，以实现A型的结晶的速率积极冷却所述液体溶液，和从所述液体溶液分离所述A型。

16.一种制备式I化合物的A型多晶型物的方法：

所述方法包括

(i)使化合物2与5反应：

或使化合物2与5a反应：

以产生式I化合物；和

(ii)分离呈A型多晶型物的所述式I化合物，其中所述分离在去除钯的条件下进行。

17.如权利要求16所述的方法，其中步骤(ii)包括用活性炭处理所述式I化合物。

18.如权利要求16所述的方法，其中步骤(ii)包括在回流下用甲醇处理所述式I化合物。