[发明专利]药物纳米粒组合物

说明书

发明领域

本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒在治疗眼和非眼病症中的用途，包含它们的组合物及其制备方法。

发明背景

据报道，米非司酮(又称为RU38486或RU486，糖皮质激素拮抗剂)能降低兔眼的眼内压(IOP)(Phillips,C.,Green,K.,Gore,S.,Cullen,P.&Campbell,M.Lancet,767-768(1984))。作者建议，如果将米非司酮的高眼压作用如兔一样应用于人，该活性剂(或具有更大水溶性的类似物)可能在治疗慢性开角型青光眼和高眼压症，以及慢性闭角型青光眼(虹膜切除术或激光虹膜切开术后)、婴儿青光眼，以及甚至一些继发性青光眼时是有价值的。

美国专利No6090798要求保护治疗GLC1A青光眼的方法，该方法包括施用药学有效量的糖皮质激素拮抗剂，优选米非司酮，将其公开的全部内容并入本文作为参考。WO2007/025275要求保护预防皮质类固醇诱导的有害作用的方法，该方法包括以足以抵消有害作用的量施用的类固醇拮抗剂，将其公开的全部内容并入本文作为参考。WO2007/083145要求保护具有糖皮质激素受体拮抗剂活性并且clogP值小于5的化合物在制备用于治疗眼病症的药物中的用途，将其公开的全部内容并入本文作为参考。后一专利申请测定了滴注米非司酮后的兔眼内压，并且显示，与载体处理组相比，米非司酮在3或4小时没有诱导IOP统计学显著降低，尽管在这些时间点亲脂性较小的物质RU42868和RU42698显示出作用。

非米司酮用于青光眼的显著缺点是它的水溶性差，从而限制了有效量的物质到达作用部位。因此，到目前为止，没有使用糖皮质激素拮抗剂对青光眼治疗能成功注册。因此，期望发现一种在局部应用于眼或眼周围时能提高米非司酮(以及其它糖皮质激素拮抗剂)的生物利用度的方法。

发明概述

本发明涉及糖皮质激素拮抗剂的纳米粒、特别是米非司酮在治疗眼和非眼病症、特别是高眼压症中的用途。该纳米粒具有改善糖皮质激素拮抗剂的生物利用度的作用，尤其是当通过眼途径施用时。

在本发明的第一方面，提供了包含糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的药物组合物，其用作药物用于治疗或预防人或非人个体的眼病症。该组合物可以局部施用于眼或眼周围。

药物组合物特别可以用于治疗或预防与升高的眼内压相关的眼疾病，尤其是所有形式的青光眼，例如原发性青光眼，包括原发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、色素性青光眼、剥脱性青光眼，发育性青光眼，包括原发性先天性青光眼、婴儿青光眼、遗传性青少年和早发性开角型青光眼、与家族疾病的遗传有关的青光眼，继发性青光眼，包括炎性青光眼、晶体溶解性青光眼、继发于眼内出血的青光眼、外伤性青光眼、新生血管性青光眼、药物诱导的青光眼，或多方面起因的青光眼，即毒性青光眼。适合地，该组合物旨在将升高的眼内压降至正常水平。正常的眼内压通常被定义为10mmHg至20mmHg。

特别地，药物组合物可以用于治疗或预防类固醇诱导的青光眼。

作为本发明的进一步的方面，提供了糖皮质激素拮抗剂或其生理学可接受的盐、复合物或前药的纳米粒的药物组合物，其用作药物用于治疗或预防涉及新生血管形成的眼病症，和/或特别用于治疗或预防选自下列的眼病症：年龄相关的黄斑变性，眼睑炎，脉络膜新生血管形成，视网膜新生血管形成，角膜新生血管形成，眼组织胞浆菌病综合征，病理性近视，血管样条纹，特发性障碍，脉络膜炎，脉络膜破裂，上覆脉络痣(overlying choroid nevi)，贝斯特病，斯塔加特病，伏格特-小柳-原田综合征，弓形体病，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，糖尿病视网膜病变和其它增殖性视网膜病变，早产儿的视网膜病变，弹性假黄瘤，静脉或动脉阻塞，颈总动脉阻塞性疾病，慢性眼色素层炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，贝赫切特病，感染引起的视网膜炎，视窝，扁平部睫状体炎(par planitis)，慢性视网膜脱离，高粘滞性综合征，毛细血管血管瘤，包括希-林病，激光后并发症，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，隐形眼镜过度磨损，过敏性角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，舍格伦病，红斑痤疮，疱性角结膜病(phylectenulosis)，分枝杆菌感染，脂质变性，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，莫伦溃疡，Terrien边缘性变性，边缘性角质层分离，巩膜炎，斯-约病，类天疱疮角膜放射状切开术和角膜移植排斥。