[发明专利]3-[2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷化合物的结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及3-(磺酰基-1-苯氧基乙基)吡咯烷化合物的新颖结晶形式，所述化合物具有作为血清素(5-HT)再吸收抑制剂的活性，且在一个实施例中具有选择性地限制中枢神经系统的特性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、用于制备所述化合物的方法和中间体和使用所述化合物治疗肺动脉高血压和其它病痛的方法。

背景技术

颁予斯唐厄兰(Stangeland)等人的美国专利申请公开案第2012/0088799号揭示具有作为血清素(5-HT)再吸收抑制剂的活性的新颖化合物，其揭示内容以引用的方式并入本文中。具体来说，本申请案中特定揭示化合物(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基-苯氧基)乙基]吡咯烷。

(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基-苯氧基)乙基]吡咯烷的化学结构由式I代表：

在制备用于长期储存的化合物时和在制备医药组合物和调配物时，通常希望治疗剂的结晶形式既不吸湿也不潮解。使结晶形式具有相对较高的熔点(即，大于约150℃)也是有利的，此允许在无显著分解的情况下对材料进行处理，例如微粉化。因此，业内需要(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-吡咯烷的稳定不潮解形式，其具有可接受的吸湿度和相对较高的熔点。

发明内容

本发明的一个方面涉及(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐，其选自：(a)无水形式I，其特征在于粉末x射线衍射图案包含在以下2θ值处的衍射峰：5.37±0.20、9.89±0.20、10.28±0.20、16.06±0.20、16.66±0.20、19.90±0.20、21.46±0.20、23.18±0.20、26.88±0.20和27.28±0.20；(b)无水形式II，其特征在于粉末x射线衍射图案包含在以下2θ值处的衍射峰：7.14±0.20、9.86±0.20、11.38±0.20、14.20±0.20、15.64±0.20、18.00±0.20、21.38±0.20、22.24±0.20、30.20±0.20和36.36±0.20；和(c)单水合物，其特征在于粉末x射线衍射图案包含在以下2θ值处的衍射峰：11.54±0.20、14.38±0.20、14.96±0.20、16.44±-0.20、18.30±0.20、19.62±0.20、21.56±0.20、24.56±0.20、25.06±0.20、25.96±0.20和26.92±0.20。

本发明的另一方面涉及用于制备(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐形式的方法。在一个实施例中制备(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐无水形式I的方法包含以下步骤：(a)利用环戊基甲基醚处理(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]吡咯烷的盐酸盐或利用存于环戊基甲基醚中的盐酸使(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯脱去保护基；和(b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐无水形式I。在一个实施例中，制备(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐无水形式II的方法包含以下步骤：(a)利用环戊基甲基醚和水处理(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]吡咯烷的盐酸盐；和(b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐无水形式II。在一个实施例中，制备(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐单水合物的方法包含以下步骤：(a)使(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐形式I暴露于水分；和(b)分离所得固体以获得所述结晶盐酸盐单水合物。

本发明的另一方面涉及纯化(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的方法。在一个实施例中，此方法包含形成(S)-3-[(S)-2-甲磺酰基-1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷的结晶盐酸盐。本发明还涉及通过本文所述方法制得的产物。在特定实施例中，结晶盐酸盐为无水形式I、无水形式II或单水合物。