[发明专利]识别流行性感冒血凝素的受体‑结合袋状结构的广泛中和人类抗体

说明书

相关申请案的对照参考

本申请案主张于2011年8月3日提出申请的美国临时专利申请案第61/514,662号的优先权，其内容以参考方式全部并入本文。

美国联邦赞助的研究下进行的发明的权利声明

此研究成果是由来自美国国家卫生院的补助款第U19AI067854号和第P01GM62580号支持。美国政府对于本发明有特定权利。

背景技术

流行性感冒病毒抗原性的周知季节性漂移说明了在先前感染的个体中缺乏长期免疫保护。血凝素(HA)是一种结合病毒受体、促进融合以及从低pH核内体穿透的三聚体表面碳水化合物蛋白，而且为流行性感冒病毒粒子的主表面抗原。HA呈现保守以及可变表位，但针对后者的中和抗体主宰对免疫接种和感染的反应。

从而，对于发展可有效地治疗或预防流行性感冒的漂移株的广泛中和治疗剂有需求。

发明内容

如下述，本发明是基于广泛中和流行性感冒抗原变异体的新颖抗体的发现。本发明的特征为含有新颖抗体的组合物和试剂盒、以及使用此等新颖治疗分子治疗或预防流行性感冒病毒感染的方法。

于方面中，本发明提供与流行性感冒血凝素(HA)的表位特异性地结合的单离的抗流行性感冒抗体或抗体片段。抗体或抗体片段与流行性感冒HA表位的结合减少或抑制流行性感冒HA与唾液酸的结合。

于具体实施例中，流行性感冒HA的表位包括唾液酸结合结构域。于具体实施例中，HA为H1HA、H2HA、H3HA或H5HA(来自适应人类的H5病毒株的HA)。

于相关具体实施例中，流行性感冒HA表位包括对应于来自A/Solomon Islands/3/2006的CDR H1残基158；CDR H2残基158至160；CDR H3残基135至136、190至195以及226；CDR Ll残基222、225以及227；以及CDR L3残基187和189的氨基酸

于相关具体实施例中，流行性感冒HA表位包括SEQ ID NO：17至44中任一者所表示的氨基酸。

于相关具体实施例中，流行性感冒HA表位包括SEQ ID NO：17至44中任一者中的CH65至CH67结合残基(例如，图15中辨识的CH65至CH67结合残基)。

于具体实施例中，抗流行性感冒抗体或抗体片段包括可变重(V_H)链，而且其中V_H链包括SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：12中所表示的氨基酸序列。

于具体实施例中，抗流行性感冒抗体或抗体片段包括一个或多个存在于SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：12的可变重(V_H)链氨基酸序列中的重链CDR区。于相关具体实施例中，一个或多个重链CDR区包括存在于SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：12的可变重(V_H)链氨基酸序列中的CDR3区。

于具体实施例中，抗流行性感冒抗体或抗体片段包括可变轻(V_L)链，而且其中V_L链包括SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：16所表示的氨基酸序列。

于具体实施例中，抗流行性感冒抗体或抗体片段包括一个或多个存在于SEQID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：16的可变轻(V_L)链氨基酸序列中的轻链CDR区。于相关具体实施例中，一个或多个轻链CDR区包括存在于SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：16的可变重(V_L)链氨基酸序列中的CDR3区。

于具体实施例中，抗流行性感冒抗体或抗体片段包括i)可变重(V_H)链氨基，其包括SEQ ID NO：10所表示的氨基酸序列，以及ii)可变轻(V_L)链，其包括SEQ IDNO：14所表示的氨基酸序列。