[发明专利]一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备苯达莫司汀（尤其是均具有≥99％纯度的盐酸苯达莫司汀及其中间体）的改进方法，该方法简单、方便、经济且工业上可行。

背景技术

盐酸苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸盐酸盐，具有通式（VI）：

于1963年在德意志民主共和国（GDR）最初合成，并从1971至1992年在当地采用商品名作为盐酸盐被获得。从那时起，其已在德国采用商品名销售。盐酸苯达莫司汀作为注射剂在美国采用商品名被获得。盐酸苯达莫司汀是一种烷基化剂，其已被批准用于非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。

盐酸苯达莫司汀是一种苯并咪唑类似物。虽然苯达莫司汀已被证明有效，已知其不稳定（尤其在水溶液中），导致生成非苯达莫司汀产物（即“降解杂质”），这些产物导致在其制备和给药上的技术困难。鉴于其在水溶液中的不稳定性，苯达莫司汀以盐酸苯达莫司汀的冻干块被提供。US2006/159713，US2006/128777和WO2010/036702公开了盐酸苯达莫司汀的各种杂质，如下所示：

Jena等在德国（GDR）专利第34727号第一次公开盐酸苯达莫司汀的合成。Krueger等在德国（GDR）专利第159877号叙述了在方案-1中概述的方法，其用于盐酸苯达莫司汀的合成，其包括4-[1-甲基-5-双-（2-羟基乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯(4)（或相应的甲基、丙基或丁基酯）与氯仿中的亚硫酰氯在0-5℃反应，以生成4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-[苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯(5)。过量的亚硫酰氯在HCl水溶液中通过搅拌反应混合物被破坏。最后氯仿在95℃被蒸出并搅拌3个小时。反应混合物被部分浓缩，残留物用水稀释并搅拌直到结晶。进一步的纯化通过从水重结晶来进行。

方案-1：由Krueger等在DD159877中公开的盐酸苯达莫司汀的合成方法

Ozegowski等在Zentralblatt fuer Pharmazie，Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik110（10），1013-1019（1971）公开了盐酸苯达莫司汀一水合物的制备方法。中国杂志“中国新药杂志”，2007年23期16卷，1960-61和J.Prakt.Chem.20，178-186（1963）公开了另一种在方案-2中概述的从2，4-二硝基氯苯开始的盐酸苯达莫司汀一水合物的合成方法。

方案-2

关键的转化是1-甲基-2-（4'-丁酸乙酯）-5-氨基]-1H-苯并咪唑6在水、乙酸钠和乙酸的存在下与环氧乙烷反应，通过保持在5℃下5个小时并在20℃过夜，得到作为胶状物质的4-{5-[双-（2-羟基-乙基）-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯（二羟基酯）7，其利用氯仿中的亚硫酰氯进行氯化，随后采用浓HCl原位水解得到盐酸苯达莫司汀。它也公开了从水中重结晶盐酸苯达莫司汀的方法且获得的产物是具有148-151℃熔点的一水合物。

IP.com杂志2009，9（7B），21公开了如下所示的4-[5-[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙基酯（III）的另一种制备方法，其中4-（5-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）丁酸乙基酯（II）在选自由碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠组成的组的无机碱的存在下与2-卤代乙醇反应。

归属于Cephalon的PCT申请WO2010/042568公开了在方案-3中概述的从2，4-二硝基苯胺开始在六个步骤内合成盐酸苯达莫司汀。关键的步骤是II-a还原烷基化，其在室温下用硼烷-四氢呋喃和氯乙酸，生成通式I-a化合物。在回流下使用浓盐酸进行I-a的酸介导水解，生成具有99.1％纯度的盐酸苯达莫司汀。上述PCT专利申请还公开了盐酸苯达莫司汀的纯化方法：在75℃下通过搅拌DMF和THF的混合物中的盐酸苯达莫司汀约30分钟，随后冷却至室温并通过过滤分离固体。

方案-3：