[发明专利]包括C(7)-OH和C(13)-OH甲硅烷基化或仅C(7)-OH甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备具有更好收率和纯度的卡巴他赛（Cabazitaxel）及其中间物(intermediate)的改进的方法，该方法避免了使用有害(hazardous)试剂。

背景技术

卡巴他赛，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧紫杉-11-烯-13α-基酯，用式(I)表示。

卡巴他赛是与强的松（prednisone）结合指示的微管抑制剂，用于治疗患有激素难治性转移性前列腺癌且预先用含多西他赛（docetaxel）的治疗方案治疗的病人，其商品名为

美国专利US5,847,170公开了通过使用10-脱乙酰巴卡亭（10-deacetyl baccatin）III合成卡巴他赛。如美国专利US5,847,170中公开的卡巴他赛的合成概括为图式-I

图式-I如美国专利US5,847,170中公开的卡巴他赛的合成

美国专利US5,847,170中公开的方法的主要缺点为，通过在吡啶中使用三甲基氯硅烷（trimetheyl silyl chloride）使10-DAB甲硅烷基化的过程中，形成了几种副产物，且甲硅烷基化产物仅以40-50%的收率获得。

本方法避免了使用有害试剂，如在甲硅烷基化步骤中的吡啶和在去保护步骤中的三乙胺氟化氢络合物（3HF.Et₃N）。

本方法还使用了化学计算量的碘甲烷以用于甲基化，相比之下，在专利US5,847,170描述的方法中所使用的碘甲烷的量要高得多，实施例1中使用碘甲烷作为溶剂。

美国专利US5,962,705公开了具有式(II)的卡巴他赛的中间物的合成。

多个专利公开了通过使用三乙基氯硅烷(triethylsilyl chloride)和咪唑使10-DAB甲硅烷基化，例如US6,410,757、US6,500,858、US6,727,369和US7,186,851中所描述的，这些内容在此仅作为参考引入。

Tetrahedron Letters,Vol.35,pp.5543-5546,1994公开了通过使用在二甲基甲酰胺中的三乙基氯硅烷和咪唑在C-7位上进行甲硅烷基化。

美国专利US5,962,705公开了在无水介质中通过在阴离子化剂例如一种或多种强碱的存在下使用碘甲烷或硫酸甲酯的甲基化作用。

发明概述

本发明的第一个方面提供了用于制备式(I)的卡巴他赛的第一种方法，

包括：

a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的10-脱乙酰巴卡亭1-10小时，

以获得式(IV)的化合物；

b)在碱和甲基化剂的存在下，甲基化式(IV)的化合物，以获得式(V)的化合物；

c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式(V)的化合物的甲硅烷基，以获得式(VI)的化合物；

d)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(VI)的化合物，以获得式(II)的化合物；

e)用式(VII)的酸或盐酯化式(II)的化合物的C-13位，

其中，R₁表示苯甲酰基或R₂-O-CO-基，其中R₂表示支链的或无支链的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基、叔丁基或含氮杂环基，R₃和R₄相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的芳基，且Ar表示芳基，优选苯基，从而获得通式(VIII)的产物；

f)去保护所述式(VIII)的产物的侧链，以获得式(IX)的化合物，其中R₁和Ar如上定义；

g)任选地将式(IX)的化合物转化为卡巴他赛(I)。