[发明专利]杂交恒定区在审
申请号: | 201280047037.9 | 申请日: | 2012-09-26 |
公开(公告)号: | CN103974977A | 公开(公告)日: | 2014-08-06 |
发明(设计)人: | J.·云·曹;鹤下直哉 | 申请(专利权)人: | JN生物科学有限责任公司 |
主分类号: | C07K16/28 | 分类号: | C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N15/62;A61K39/395;A61P35/00 |
代理公司: | 广州三环专利代理有限公司 44202 | 代理人: | 郝传鑫 |
地址: | 美国加利福尼*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 杂交 恒定 | ||
相关申请的交叉引用
本申请是递交于2011年9月26日的USSN61/539,416的非临时申请案。
背景技术
抗体是由在免疫系统中发挥重要作用的B细胞产生的糖蛋白(Schroeder et al.,J.Allergy Clin.Immunol.125:S41-S52,2010)。哺乳动物可产生五类抗体,即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。人类可产生IgG的四个亚类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)和IgA的两个亚类(IgA1和IgA2)。每种抗体是由以单体形式存在的两条相同轻链和两条相同重链构成。这四条链通过共价和非共价键的组合而彼此连接,形成一个Y形分子。在哺乳动物中有两种轻链的型,κ和λ。重链存在几种不同类型,由此定义了抗体的类。在人类中,μ重链被并入到IgM中,δ重链被并入到IgD中,γ-1重链被并入到IgG1中,γ-2重链被并入到IgG2中,γ-3重链被并入到IgG3中,γ-4重链被并入到IgG4中,α-1重链被并入到IgA1中,α-2重链被并入到IgA2中,ε重链被并入到IgE中。这些抗体的单体形式具有两个抗原结合位点,并且因此所述抗体对于抗原结合是二价的(divalent)。虽然IgG、IgD和IgE仅作为单体被产生,然而在缺少J链时,IgM作为六聚体被产生并因此对于抗原结合是十二价的(dodecavalent),而当J链存在时,形成十价的(decavalent)五聚体(Gilmour et al.,Trans.Med.18:167-174,2008)。有J链时,IgA形成四价的二聚体,而J链不存在时IgA是单体,但也有报道称在无J链存在时可自发形成二聚的IgA(Johansen et al.,Scand.J.Immunol.52:240-248,2000)。
截至2010年年底,美国食品和药物管理局批准28种单克隆抗体作为人类治疗剂。所有这些治疗性抗体是IgG抗体或它们的衍生物。除了特异性抗原结合,IgG抗体还引发由Fc区介导的各种生物学功能(Schroeder et al.supra;Desjarlais et al.,Exp.Cell Res.317:1278-1285,2011)。在人类中,通过将所述Fc区结合到在NK细胞上表达的Fcγ受体III型(CD16),细胞结合的IgG1和IgG3抗体介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)(Hulett et al.,Adv.Immunol.57:1-127,1994)。同样地,通过Fc区与补体成分(complement components)相互作用,细胞结合的IgG1和IgG3抗体可有效地触发补体依赖性细胞毒性(CDC)(Bindon et al.,J.Exp.Med.168:127-142,1988)。
人IgG抗体的所有四个亚类的Fc区与新生儿Fc受体(FcRn)结合,所述FcRn是由跨膜α链和β2-微球蛋白组成的异源二聚体,所述结合是pH依赖性的,所述结合导致:将通过胞饮作用内在化的IgG抗体从溶酶体中分解代谢降解中抢救,并使它们回收到循环中(Ghetie et al.,Annu.Rev.Immunol.18:739-766,2000)。因此,IgG抗体表现在循环中的慢的清除,这导致了其在人类中长的血清半衰期,通常是23天(Kindt et al.,Chapter4,Kuby Immunology,Sixth Edition,W.H.Freeman&Co.,2006)。此外,所述IgG抗体的Fc区结合到蛋白A(除IgG3)和蛋白G,由此,通过蛋白A或蛋白G亲和层析来纯化IgG抗体是可能的(Andrew et al.,Unit2.7,Chapter III,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.1997)。
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