[发明专利]用单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物表面修饰的亲水性纳米颗粒、其胶体溶液及其用途

说明书

技术领域

下文的公开内容涉及包括具有结合在其表面上的单糖磷酸酯或其衍生物的亲水性纳米颗粒的组合物、其胶体溶液和其用途。更具体地，包括用单糖磷酸酯或其衍生物表面修饰的无机纳米颗粒的组合物、通过将所述组合物分散在水中制备的胶体溶液和包括其的磁共振成像造影剂

背景技术

纳米颗粒被用于范围广泛的应用，例如体内成像技术、医疗应用、基因转移、药物递送、疾病的诊断和治疗等。特别地，纳米颗粒被广泛用于各种生物医学应用，包括例如磁共振成像（MRI）造影剂、细胞水平的疗法、热疗（hyperthermia）、药物递送、核酸分离或类似应用，由此增加了它们的重要性。

用于将纳米颗粒应用于生物医学应用中的最重要的要求是首先确保高质量纳米颗粒以及，另外，允许纳米颗粒具有水分散稳定性以体内稳定维持纳米颗粒。此时，高质量的纳米颗粒可意指具有下列特征的纳米颗粒：（i）粒度的均匀性，（ⅱ）粒径容易控制，（ⅲ）良好的颗粒的结晶度等。

为了通过将这样的高品质纳米颗粒应用于人体和生物技术来获得令人满意的体外和体内结果，必须选择合适于特定应用表征的纳米颗粒，并且尤其是用具有优良的分散性生物可相容材料处理纳米颗粒的技能。

本领域中可商购的纳米颗粒大多是通过水性体系中控制pH值以沉淀出纳米粒子的共沉淀合成或通过气相中合成获得。然而，通过上述工艺产生的纳米颗粒由于合成的纳米颗粒的表面上缺乏稳定剂而显著附聚，并在控制纳米颗粒的尺寸和制备具有均匀尺寸的纳米颗粒上有困难。

近来已经开发了用于合成因高温下有机溶剂中无机前体以及表面活性剂的热分解具有粘附至其表面上的亲脂性表面活性剂纳米颗粒的方法。此方法优势在于纳米颗粒的尺寸和形状方面是优选受控的，合成的纳米颗粒显示出尺寸的高度均匀性和良好的结晶性而无结块。然而，所合成的纳米颗粒也具有缺点，在于由于具有疏水特性的表面活性剂粘附于合成纳米颗粒的表面，因此这些纳米颗粒不分散于水中并在体内使用时有问题。因此，为了在体内使用这样制备的无机纳米颗粒，表面修饰成为亲水性状态是必要的。通常有有三种将疏水性纳米颗粒变成亲水性状态的表面修饰方法。

第一种是配体交换方法，其中将过量的具有可结合到纳米颗粒表面的官能团的配体引入以允许配体在其中所述表面活性剂被分离的位点结合。

第二种是封装方法，其中两亲性配体被引入到纳米颗粒中以便允许两亲性配体的疏水部分面向该纳米颗粒的表面活性剂部分而其亲水性部分被暴露到外部，从而变得亲水。然而，该方法需要复杂的实验条件，因为单独的颗粒被两亲性材料包围并且会导致大规模生产上的问题。

第三种是使用胶束的方法，其中在包含分散在其中的疏水纳米颗粒的溶剂中制备胶束并将纳米颗粒引入到胶束中。该方法的特征在于几个纳米颗粒被引入到一个胶束中，从而引起在制备具有小的流体动力学直径的亲水性纳米颗粒上的问题。此外，导致由于体内离子浓度和/或血液流速的增加/减少可能会导致胶束破裂的问题。

因此，目前已进行许多研究来开发通过配体交换将纳米颗粒亲水化的新方法。然而，重要的是适当地选择能够将配体结合到与表面活性剂化合的纳米颗粒的表面上的官能团的是很重要的。可带电的官能团一般都可以很好地与纳米颗粒的表面结合并其实例可主要是包括胺、磷酸盐、硫酸盐、羧酸盐等。

通常，亲水性纳米颗粒可以取决于的亲水性材料的表征而具有在水中的分散稳定性。在单个分子的情况下，纳米颗粒由于分子电荷导致的斥力而不会凝聚，而是保持水分散性。然而，纳米颗粒可随pH值的变化凝聚，从而具有体内低劣的分散稳定性。因此，最近已经研究了包括使用具有相对较大分子量的配体并利用范德华力的表面修饰的纳米颗粒的亲水化。然而，通过具有相对较大分子量的配体亲水化的纳米颗粒有问题，例如大的流体动力学直径和分子量增大时配体交换上的困难。

此外，制备的生物相容的配体需要复杂的制造工艺并带来大规模生产上的困难。