[发明专利]使用RAS拮抗剂的恶性的和非恶性的疾病治疗

说明书

本公开内容描述了Ras的新抑制剂或拮抗剂，其可用于治疗由Ras诱导的或介导的细胞过程(包括细胞增殖、分化、细胞凋亡、衰老和存活)引起的病症。这些细胞过程可能与非恶性的或恶性的疾病、障碍或病理学状况有关。本公开内容也描述了一种用于抑制这样的Ras诱导的或介导的细胞过程的方法。所述方法需要以有效抑制这样的细胞过程的量施用Ras拮抗剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年10月7日提交的美国临时专利申请系列号61／544,471的优先权，其公开内容特此明确地通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及使用Ras拮抗剂治疗恶性的和非恶性的(即，良性的)疾病、障碍或病理学状态。

背景技术

Ras是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其在许多细胞过程中起关键作用，包括细胞增殖、细胞凋亡、分化、衰老和存活。Ras是这样的细胞过程的开启-关闭(ON-OFF)开关。尽管它通常处于静止(关闭)并结合鸟苷二磷酸(GDP)核苷酸，但是Ras当结合鸟苷三磷酸(GTP)核苷酸时可以被作用于多种靶标的细胞外信号传递分子活化(开启)。

Ras蛋白在酪氨酸激酶生长因子受体信号传递中起关键作用(Egan，S.E.和Weinberg，R.A.Nature365，781-782(1993)；McCormick，F.，Nature，363，15-16(1993))。当以GTP-结合形式被活化时，Ras蛋白会将生长因子的信号传送至MAP激酶级联。Ras蛋白与质膜结合，其中通过直接Ras／Raf相互作用来活化Raf激酶(Zheng，X.F.等人，Nature，364，308-313(1993)；Warne，P.H.，Nature，364，352-353(1993))。

生长因子信号传递的终止涉及有活性的GTP-结合形式的Ras水解为无活性的GDP-结合形式的Ras。但是，突变的或致癌的Ras蛋白不会水解GTP，并且因此处于永久活性(ON)状态。不能水解GTP可能促成多种失控的细胞功能。

活化的Ras可以启动和驱动肿瘤细胞(包括表达活化的Ras蛋白的肿瘤细胞)的恶性细胞生长。在人癌症中以高频率发现了突变的Ras蛋白(Bos，J.L.Cancer Res.，49，682-4689(1989)；Barbacid，M.，An.Rev.Biochem，56，779-829(1987))。在某些类型的肿瘤(诸如结肠癌和胰腺癌)中，活化的Ras的发生率高于50％。除了由突变的或致癌的Ras的无约束作用引起的肿瘤以外，还存在由将Ras保持在有活性(开启)位置的组成活性的生长因子受体(例如，表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板-衍生的生长因子受体)造成的肿瘤。因此，影响Ras活性的药理学方法可以用于治疗某些类型的人癌症。

除了恶性癌症以外，活化的Ras可以启动和驱动非恶性的(即，良性的)细胞增殖。Ras诱导的、非恶性的细胞增殖的一个例子是银屑病病变。已经在患者的银屑病病变中发现了增加水平的活化的Ras(Lin F.，Baldassare，J.J.，Voorhees，J.J.，Fisher，G.J.Increased activation of Ras in银屑病病变s.Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol1999Jan-Apr；12(1-2)：90-7)。另外，已经认为经由Ras／MAPK级联的受体信号传递在银屑病病变中起关键作用(Mark，E.B.，Jonsson，M.，Asp，J.，Wennberg，A.M.，Molne，L.，Lindahl，A.Expression of genes involved in the regulation of p16in psoriaticinvolved skin.Arch Dermatol Res2006年4月；297(10)：459-67.2006年3月22日电子公开)。