[发明专利]癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)的抗体

说明书

发明领域

本发明涉及在涉及癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)的表达、激活或功能的疾病中有用的治疗和诊断抗体。特别地，本发明提供了具有特定互补决定区(CDR)和相对于识别CEACAM1的其他抗体改善的特性的抗体。

发明背景

跨膜蛋白癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1，也称为胆汁糖蛋白(BGP)、CD66a和C-CAM1)是癌胚抗原家族(CEA)的成员，癌胚抗原家族(CEA)也属于免疫球蛋白超家族。CEACAM1与其他已知CEACAM蛋白包括CD66a(CEACAM1)、CD66e(CEACAM6)和CD66e(CEACAM5、CEA)蛋白相互作用。CEACAM1在从上皮细胞至造血起源的细胞(例如，免疫细胞)范围的一系列细胞上表达。

许多不同的功能已被归因于CEACAM1蛋白。显示了CEACAM1蛋白在某些结肠癌、前列腺癌以及其他类型的癌症中是过表达的。另外的数据支持CEACAM1在血管发生与转移中的重要参与。CEACAM1还在先天性与适应性免疫应答的调节中起作用。例如，CEACAM1被证明为人肠上皮内包含的激活的T细胞的抑制性受体(WO99/52552和Morales等人,J.Immunol.1999,163,1363-1370)。另外的报道显示通过与单克隆抗体(mAb)交联的T细胞受体或通过淋病奈瑟氏菌Opa蛋白的CEACAM1接合（engagement）抑制T细胞的激活或增殖。

黑色素瘤是色素生成细胞（黑素细胞）的恶性肿瘤，主要由于广泛的转移，是全球75%的皮肤癌相关的死亡率的原因。转移性黑色素瘤(MM)微弱地响应大多数抗癌方案，且MM患者的平均总的存活平均数为8.5个月。存在CEACAM1的过表达可与不良预后相关，并在大多数转移性黑色素瘤病例中被检测到的证据。CEACAM1很少被正常的黑素细胞表达，但经常被发现在黑色素瘤细胞上。原发性皮肤黑色素瘤病变中CEACAM1的表达强烈预测具有不良预后的转移性疾病的形成。此外，与健康供体相比，观察到源自患有转移性黑色素瘤的某些患者的NK细胞上增加的CEACAM1的表达。

证据表明，CEACAM1可在病毒感染中起重要作用。例如，Markel等人(J.Clinical Investigation2002,110,943-953)表明，从CMV-感染的患者的蜕膜分离的淋巴细胞以增加的水平表达CEACAM1蛋白。在蜕膜淋巴细胞上增加的CEACAM1的表达可减弱局部免疫应答，并作为由病毒形成的以主要避免被激活的蜕膜淋巴细胞识别并清除的另一种机制。Albarran-Somoza等人(Journal of Histochemistry&Cytochemistry2006,54,1393)，研究了CEACAM1在人乳头瘤病毒(HPV)感染的情况下的宫颈癌及癌前病变中的蛋白表达模式，表明与低级别SIL和正常宫颈组织相比，CEACAM1免疫染色在高级别鳞状上皮内病变(SIL)中被显著增加。作者表明CEACAM1的上调可与高级别SIL中HPV DNA的整合有关，且CEACAM1可能是SIL和宫颈癌进展中的重要生物标志物。总之，该证据表明，CEACAM1在各种病毒感染中起重要作用。此外，CEACAM1的过表达可作为各种病毒感染的标志物。

WO2007/063424与美国专利申请号20070110668公开了用于调节免疫系统的方法，并且特别地用于调节特定免疫应答，包括调节淋巴细胞活性的方法。这些方法包含CEACAM1蛋白功能的负调控与正调控两部分。

美国专利申请号20070071758教导了用于通过负调控CEACAM1蛋白的活性，诸如例如通过使用CEACAM1特异性免疫球蛋白，增强癌症治疗中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的功效的方法和组合物。

美国专利申请号20080108140公开了调节特异性免疫应答以在自身免疫性疾病和需要组织移植的疾病的治疗中建立保护性免疫的方法。特别地，该申请涉及通过提高CEACAM1蛋白在靶组织中的功能浓度(functional concentration)以靶向的方式抑制免疫应答。

美国专利申请号20040047858公开了能够通过CEACAM1调节T细胞活性的特异性抗体以及其在治疗免疫应答相关疾病（例如，移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、癌症等）中的用途。