[发明专利]心肌营养素-1治疗肾脏疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及心肌营养素-1（CT-1）用于预防和/或治疗急性肾损伤的用途，特别是肾毒性剂诱导的急性肾损伤。同样地，本发明还涉及包含所述肾毒性剂和心肌营养素-1的组合物。

背景技术

急性肾损伤（AKI）是各种肾脏结构损伤的复杂过程，其导致全部或部分肾功能突然丧失，在短时间内产生急性肾衰竭（AKF），所述时间范围从几小时到几天（López-Novoa JM.Kidney Int.1999;55:1672-1682;López-Novoa JM等.Kidney Int.2011;79:33-45）。通常，术语AKI用于定义多数肾侵害的可逆性质；而术语AKF被保留以描述患有肾损伤的患者的病情，其包括肾小球滤液及肾脏排泄量的减少，为此需要肾脏替代疗法（KRT），即任何间歇式或常规透析疗法。

AKI的病因涉及许多机理，其中最重要的或研究最好的是（Schrier RW等.J Clin Invest.2004;114:5-14）：血管障碍产生的内皮损伤；由于局部缺血或由于肾毒素的直接管状效应导致的肾小管细胞坏死/凋亡；肾调节失效；炎症；及导致肾小管阻塞的肾小管细胞坏死和凋亡。在多种情况下，这些机制是相互关联的（López-Novoa JM等.Kidney Int.2011;79:33-45）。

肾毒性剂对肾脏的作用是急性肾损伤的最常见原因之一。其中最典型的药理学来源的肾毒性剂为造影剂、抗肿瘤剂和抗生素。

由于对患者进行诊断和治疗干预过程的数量增加，近几年造影剂诱导的肾功能退化的发病率显著增加，还增加了存在风险情况的患者，例如糖尿病（Calvin等,Nature Reviews Nephrology2010;6:679-688）及高龄（Laville和Juillard,J Nephrol.2010;23:387-398）。造影剂引起的肾病，尽管通常是可逆的，但远不是一个良性并发症，因为其需要延长的住院时间，且在某些情况下，尤其是对高风险患者，导致了肾功能的不可逆恶化（Laville和Juillard,J Nephrol.2010;23:387-398）。

造影剂诱导的AKI的治疗，一旦建立，其限于支持护理和透析。到目前为止，已分析多种分子用于预防，所述分子例如心房肽、抑制素、前列腺素/环前列腺素类似物、n-乙酰半胱氨酸或等渗静脉内碳酸氢盐，但这些预防疗法仍无法展示出决定性功效（Weisbord SD,Palevsky PM.Curr Opin Nephrol Hypertens.2010;19(6):539-549）。

在患有癌症进行化疗的患者中抗肿瘤剂是急性肾损伤的另一原因。具体地，顺铂是治疗实体肿瘤最有效的抗肿瘤剂之一，具有广泛的作用谱。然而，剂量依赖性的累积肾毒性是这种药物的主要治疗限制，在某些情况下需要减少剂量或不连续治疗。通常，预防由施用顺铂产生的肾损伤的方法是基于盐水输注以诱导溶质利尿，及抗肿瘤剂量的优化调整。尽管已发现氨磷汀有效预防肾衰竭，但用所述药物治疗的患者中已描述了史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome）及中毒性表皮坏死松懈症的病例（Darmon M等Critical care.2006;10:211）。

此外，抗生素例如庆大霉素及，通常，氨基糖苷类抗生物素是广泛用于治疗各种感染的有效成分。它们的主要缺点，及使用的主要限制是其肾毒性，因为尽管正确监测并水化患者，但在10-20%的治疗中出现急性肾损伤。目前没有任何药物或治疗方法能预防或最小化由庆大霉素引起的肾损伤，也不能改善治疗停止后的器官恢复。

国际专利申请WO2006/134601A2公开了用于预防或治疗HgCl₂诱导的急性肾衰竭的方法，其包括施用药物组合物，所述组合物含有作为活性剂的由IL-6家族成员与所述成员的可溶性受体连接形成的融合蛋白。然而，施用分离的IL-6多肽，在缺少其受体的情况下，不能预防或治疗肾损伤。

美国专利US7,022,666B1公开了在患有肾衰竭的受试者中诱导从间质前体形成肾上皮细胞的方法，其包括在存在后肾间质生长因子的情况下施用gp130受体的配体。所述后肾间质生长因子是诱导上皮细胞所必需的。

因此，有必要在本领域提供用于治疗和/或预防急性肾损伤的药物，尤其是肾毒性剂导致的急性肾损伤。

发明内容

在第一个方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗急性肾损伤的诱导心肌营养素-1（CT-1）活性的化合物，其中诱导心肌营养素-1活性的所述化合物选自下列物质的组：