[发明专利]制备烷氧基芳基酯的方法

说明书

本发明涉及一种制备烷氧基芳基酯的方法。特别地，本发明涉及通式(I)表示的化合物的制备方法：

该化合物(I)可任选进一步地被卤原子、含有1-4个C-原子的烷基基团和/或含有1-4个C-原子的烷氧基基团单取代或二取代，其中R为甲基或乙基基团。

烷氧基芳基酯是用于合成多种医学或药物化合物的重要中间体。它们也用作烯烃均聚或共聚反应所用催化剂的给电子体。

通式(I)化合物的一个实例是对乙氧基乙基苯甲酸酯。传统上对乙氧基乙基苯甲酸酯由对羟基苯甲酸经两步反应得到。在这个传统方法中，对羟基苯甲酸首先在酸性和脱水条件下被过量乙醇酯化。然后所得到的羟基乙基苯甲酸酯被卤代烷或硫酸二烷基酯通过原位制备酚盐离子(对羟基乙基苯甲酸酯与碱反应)或由碱的水溶液预先形成进行烷基化，如Morrison，R.T.et.al.，Organic Chemistry3^rdedition p-556(1975)中所描述的。这种方法的缺点在于收率和选择性低，且该方法需要较长的时间和多个步骤。

IN2244081公开了一种制备对乙氧基乙基苯甲酸酯的两步法，包括i)在芳族有机溶剂的存在下，使对羟基苯甲酸与硫酸二乙酯、碳酸钠和相转移催化剂反应，和ii)使所得产物与脂族酸或苯酚反应。相转移催化剂为原位制备的单季铵盐。该反应需要20-24小时的相对长的时间。

IN203929描述了对乙氧基乙基苯甲酸酯的一锅合成。对羟基苯甲酸的醚化和酯化通过在无水反应条件下，在碳酸钠、苯甲基氯和三乙胺的存在下，在芳族有机溶剂如二甲苯中用硫酸二乙酯处理对羟基苯甲酸实现。相转移催化剂原位制备。该原位制备的相转移催化剂为单季铵盐。该反应在135℃-140℃的相对高的温度下进行18小时的相对长的时间。过程完成前用酸和/或苯酚冷激硫酸二乙酯。

WO2008138457描述了一种制备烷氧基芳基酯的一步法，其中通过羟基苯甲酸与式R_nX的化合物反应进行，其中R为含有1-6个C-原子的烷基基团，X为化合价n的酸残基，其中有机溶剂为烷基取代的芳烃，该反应在8-10的pH下进行。在实施例中，对乙氧基乙基苯甲酸酯和对甲氧基甲基苯甲酸酯用二甲苯作为溶剂制备。

工业上存在改进制备烷氧基芳基酯方法的持续需要。

本发明的一个目标是提供有效且经济的制备烷氧基芳基酯的方法。

相应地，本发明提供制备通式(I)表示的化合物的方法，

该化合物(I)可任选进一步地被卤原子、含有1-4个C-原子的烷基基团和/或含有1-4个C-原子的烷氧基基团单取代或二取代，其中R为甲基或乙基基团，所述方法包括如下步骤：

使通式(II)表示的相应化合物在双季铵盐或聚合季铵盐的存在下在碱的水溶液和液体有机溶剂的两相体系中与烷基化试剂接触，

该化合物(II)没有被进一步取代或在相应位置进一步被卤原子、含有1-4个C-原子的烷基基团和/或含有1-4个C-原子的烷氧基基团单或二取代，其中所述烷基化试剂为式(RO)₂SO₂或RX的化合物，其中R具有上述含义且X为卤素。

根据本发明，双季铵盐或聚合季铵盐的使用能使OH基团的醚化和COOH基团的酯化同时进行。这样的一锅一步法比现有技术中已知的两步法更有效。本发明的方法节约了中间体分离及纯化的成本，并取消了不必要的化学品和设备处理。烷氧基芳基酯以～100％的选择性形成并且通过蒸馏很容易与溶剂分离。不像IN203929的方法，不需更冷激步骤。

在不使用双季铵盐或聚合季铵盐的情况下，由于化合物(II)倾向存在于水相中而烷基化试剂倾向存在于有机相中，化合物(II)和烷基化试剂的反应缓慢且不完全。根据本发明，双季铵盐或聚合季铵盐作为水相和有机相之间的相转移催化剂。已发现双季铵盐或聚合季铵盐是用于将水相中化合物(II)的阴离子输送到含有烷基化试剂的有机相的极好试剂。双季铵盐和聚合季铵盐比单季铵盐更稳定且更有效。单季铵盐在强碱的存在下经历分解。